本發明涉及一種利用微反應器制備新型鈉-葡萄糖協同轉運酶2（SGLT2）抑制劑中間體的方法，具體涉及一種利用如圖 1所示的微反應器制備抗糖尿病藥物Sotagliflozin的中間體I 的方法。
背景技術：
鈉-葡萄糖協同轉運蛋白是最近發現的糖尿病治療新靶點。SGLT2 抑制劑的運用有利于型糖尿病患者的血糖調控 ，并提供了一種通過排泄過量葡萄糖來改善糖尿病及其并發癥的新機制。目前，全球許多醫藥公司和研發機構正在不斷加大投入，積極開發SGLT2抑制劑作為治療糖尿病的新藥物，目前已有多個產品上市，如坎格列凈、達格列凈和依帕列凈。美國Lexicon制藥公司（Lexicon Pharmaceuticals，Inc）開發的Sotagliflozin與已上市的SGLT2 抑制劑不同的是，該產品不僅對2型糖尿病有效，還可用于1型糖尿病，因此該產品更好的市場前景。
該藥物的合成路線大多經歷以下中間體I：
該中間體I遇常由羥基保護的D-葡萄糖內酯與鹵代芳烴在鋰試劑或者格氏試劑的存在下進行加成反應制備而成的 。但此類反應放熱劇烈，反應操作難于控制，工業放大過程低溫設備要求苛刻。由于受到局部升溫的影響，往往工業放大無法得到與小試相同的產率和產品質量;
美國專利US2009/30198首次報道了中間體I的合成方法，反應式如下：
該反應使用異丙基氯化鎂作為有機金屬試劑，反應溫度為0～5 ℃，反應收率為76%。由于反應放熱比較劇烈，有機鎂試劑在反應溫度下不是很穩定，因此該反應收率并不高，且難以放大。美國專利US2012/172320針對上述問題對該反應進行了改進，使用異丙基氯化鎂氯化鋰復合物作為有機金屬試劑，將反應溫度降低到零下20～零下25 ℃，收率可提高到81%，反應也可順利放大至50升的規模。但該工藝并沒能有效解決反應放熱的問題，因此收率提高幅度并不大。如能有效解決該反應的放熱問題，反應收率還有提高的空間。
微反應器（Micro-reactor）也被稱為微通道反應器（Micro-channel Reactor），是微反應器、微混合器、微換熱器、微控制器等微通道化工設備的通稱。相對于傳統的間歇式反應工藝，微反應器具有高速混合 、高效傳熱 、窄的停留時間分布、重復性好、系統響應迅速、 便于自動化控制、幾乎無放大效應以及高的安全性能等優勢。將微反應技術用于上述反應，看可以有效解決反應放熱的問題，有望進一步提高反應收率。
技術實現要素：
說 明 書
本發明所要解決的技術問題在于提供一種利用微反應器制備鈉-葡萄糖協同轉運酶抑制劑中間體I的方法，以克服現有制備方法中存在的各種缺陷 。
本發明所述的微反應器 ，其結構如圖1所示 ，包括至少3條物料溫道A、B、C 和2個微反應單元L、H，以及一個出口D。其中，微反應單元 L 和 H 上下疊放在一起，微反應單元 L 位于 H 的正上方；物料通道 A、B 分別設于微反應單元 L 的同一側，物料通道 C 設于微反應單 元 H 的一側 ，且與物料通道 A、B呈相對位置 ；出口 D 設于微反應單元 H 的另一側。
所述微反應單元L和 H 內還分別設有物料通道（該物料通道可以是鋸齒狀，直線型，螺旋狀，或彎曲狀等皆可），二者通過一垂直物料相連通 。其中，所述微反應單元 L 內的物料通道一端與物料通道 A 、B相連接 ，另一端與通往微反應單元 H 內的垂直物料通道相連接；所述微反應單元 H 內的物料通道一端與來自微反應單元 L 的垂直物料通道以及物料通 道C相連接，另一端與出口 D 相連接，從而使整個微反應器形成通路。
本發明所述的利用微反應器制備鈉-葡萄糖協同轉運酶抑制劑中間體I的方法，包括以下步驟：
（1） 將溶于有機溶劑的化合物III與金屬有機試劑分別通過物料通道（A）和物料通道（B）流入預設溫度為（T1）的微反應器單元（L）內混合，并經（L）流向微反應器單元（H）；
（2） 將溶于有機溶劑的化合物II通過物料通道（C）與步驟（1）中的混合液在預設溫度為（T2）的微反應器單元（H）內混合，并通過該微反應器單元（H），待反應完畢后從出口流出，對該流出反應液進行后處理，即得到目標產物—鈉-葡萄糖協同轉運酶抑制劑中間體I。
本發明的反應式如下 ：
其中：Z為離去基團，包括：鹵素、烷氧基、烷氧羰基和二級胺基；
Ar為芳基或取代芳基；
X為溴或碘；
Y為氫、C1-C8的烴基和鹵素；
P1、P2、P3為羥基保護基團或M，羥基保護基包括C1-C8的烴基、C1-C8的酰基、芐基、取代芐基和三烷基硅基，M表示鋰、鎂和鋅。P1、P2、P3可以相同，也可以不同。
上述方法中，步驟（1）所述的化合物III與有機溶劑形成的溶液的濃度為0.01克/毫升~2克/毫升，化合物III與金屬有機試劑的流速分別為0.1毫升/分鐘~5.0毫升/分鐘。
進一步的，步驟（1）所述的金屬有機試劑選自：C1-C8的烷基鋰試劑和C1-C8的烷基鎂試劑，烷基鋰試劑優選為正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰，烷基鎂試劑優選為異丙基氯化鎂、異丙基氯化鎂氯化鋰復合物，仲丁基氯化鎂和仲丁基氯化鎂氯化鋰復合物，化合物III與金屬有機試劑的摩爾比為1:0.9～1:1.2。
又，步驟（2）所述的化合物II 溶液濃度為0.01克/毫升~2g克/毫升，化合物II 的流速為0.1毫升/分鐘～5.0毫升/分鐘。
上述方法中，所述的微反應單元（L）的預設溫度（T1）為零下90～20 ℃，所述的微反應單元（H）的預設溫度（T2）為零下90～20 ℃。
進一步的，所述的有機溶劑選自：乙醚、苯甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯或間三甲苯。
再進一步，將從出口（D）流出的反應液收集于酸性水溶液中，或收集于含有甲磺酸的甲醇溶液中，經攪拌、萃取、水洗、鹽洗、干燥、濃縮，即得目標化合物—中間體I。
本發明利用微反應器成功快速合成出目標化合物一鈉-葡萄糖協同轉運酶抑制劑中間體I，可以有效解決此類反應的傳熱問題，減少了因活性中間體熱穩定性不佳而帶來的損失，有效提高了反應收率，無論使用芳基碘化物還是芳基溴化物，均可將反應收率從傳統工藝的80%提高到90%左右。與傳統的間歇式反應相比，由于微反應器中反應物的混合極其充分，從而縮短了反應時間，并且可以連續進料出料，省去了設備清洗和準備的時間，縮短了生產時間，提高了反應效率。同時，微反應器幾乎沒有放大效應，同時具有較高的安全性能，更適合工業化生產。
附圖說明
圖1為本發明的微反應器的結構示意圖 ，其中 A、B、C 分別為物料通道，L 、H 分別為微反應器單元，D為出口，Tl、T2分別為微反應器單元L、H的預設溫度。
具體實施方式
以下結合具體實施例進一步詳細描述本發明的技術方案，但所述實施例不限制本 發明的保護范圍 。應當說明的是，以下實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對發明 的技術方案進行修改或者等同替換 ，而不脫離本發明技術方案的精神和范圍 ，其均應涵蓋在本發明的權利要求范圍中 。
實施例1：
將化合物IV （150.3克，0.55摩爾）溶于四氫呋喃（150毫升），在室溫下滴加1.3摩爾/升的叔丁基氯化鎂溶液（44.6毫升），攪拌30分鐘，形成化合物IIa的四氫呋喃溶液。
配制 l克/mL 的化合物IIIa的四氫呋喃溶液163毫升 (162.8克，0.5摩爾) , 向物料通道 A 中通入以上四氫呋喃溶液，控制流速為0.1毫升/分鐘。同時向物料通道B中通入2. 5摩爾/升 的正丁基鋰溶液共200毫升，控制流速為0.12毫升/分鐘，其中微反應單元 L 的預設溫度 Tl 為零下80 ~零下75 °C。隨后向物料通道 C 中通入上述化合物IIa的四氫呋喃溶液，控制流速為0.3毫升/分鐘，其中微反應單元 H 的預設溫度 T2 為零下80 ~零下70 °C。待反應完畢后，將出口 D 流出的反應液通入飽和氯化銨溶液 （l升）中，控制溫度 15～25 °C ，當體系全部通入完畢后 ，攪拌1小時，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得目標產物的粗品，經乙酸乙酯—正庚烷重結晶，得到固體192.6克，即得化合物Ia，產率 89 %。ESI/MS m/ z ：454 (M+Na+-1)
實施例2：
配制 0.2克/mL 的化合物IIIb的四氫呋喃溶液932毫升 (186.3克，0.5摩爾) , 向物料通道 A 中通入以上四氫呋喃溶液，控制流速為1毫升/分鐘。同時向物料通道B中通入2摩爾/升 的異丙基氯化鋰氯化鎂溶液共250毫升，控制流速為0.25毫升/分鐘，其中微反應單元 L 的預設溫度 Tl 為0 ~零下5 °C。隨后向物料通道 C 中通入上述化合物IIb的0.4克/毫升的甲苯溶液693毫升（277克，0.55摩爾），控制流速為0.4毫升/分鐘，其中微反應單元 H 的預設溫度 T2 為0 ~5 °C。待反應完畢后，將出口 D 流出的反應液通入飽和氯化銨溶液 （l升）中，控制溫度 15～25 °C ，當體系全部通入完畢后 ，攪拌1小時，甲苯萃取，飽和食鹽水洗滌，濃縮得目標產物的粗品，經甲苯—正庚烷重結晶，得到固體301.8克，即得化合物Ib，產率 91 %。ESI/MS m/ z ：684 (M+Na+-1)
實施例3：
將化合物V （239.0克，0.55摩爾）溶于甲苯（1500毫升），在室溫下滴加二氯亞砜（77.3克，0.65摩爾），在60~65 °C下攪拌2小時，減壓濃縮至總體積為650毫升，形成化合物IIc的甲苯溶液。
配制 0.2克/mL 的化合物IIIc的四氫呋喃溶液932毫升 (186.3克，0.5摩爾) , 向物料通道 A 中通入以上四氫呋喃溶液，控制流速為1毫升/分鐘。同時向物料通道B中通入2摩爾/升 的異丙基氯化鋰氯化鎂溶液共250毫升，控制流速為0.25毫升/分鐘，其中微反應單元 L 的預設溫度 Tl 為0 ~零下5 °C。隨后向物料通道 C 中通入上述化合物IIb的0.4克/毫升的甲苯溶液693毫升（277克，0.55摩爾），控制流速為0.4毫升/分鐘，其中微反應單元 H 的預設溫度 T2 為0 ~5 °C。待反應完畢后，將出口 D 流出的反應液通入飽和氯化銨溶液 （l升）中，控制溫度 15～25 °C ，當體系全部通入完畢后 ，攪拌1小時，甲苯萃取，飽和食鹽水洗滌，濃縮得目標產物的粗品，經甲苯—正庚烷重結晶，得到固體398.4克，即得化合物Ic，產率 90 %。ESI/MS m/ z ：684 (M+Na+-1)。