本發明涉及如式所示結構的吡唑并[3,4-b]吡啶類和吲唑類化合物、其藥用鹽、其前藥及其水合物或溶劑合物，也涉及所述化合物的制備方法、包含所述化合物的藥物組合物以及其作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑，特別是作為FGFR抑制劑，在治療癌癥等相關疾病的藥物中的用途。
背景技術：
：蛋白激酶是一種通過對蛋白質上特定氨基酸的磷酸化來調節各種細胞功能的蛋白質(酶)。蛋白質通過構象的改變來調節活性以及與其他組分結合能力。蛋白質激酶的活性指的是，激酶將磷酸基團結合到底物上的速率，該速率可以通過檢測一定時間內轉化為產物的底物的量來進行測定。底物的磷酸化發生在蛋白質激酶的活化位點上。酪氨酸激酶是一種可以催化將三磷酸腺苷轉移到蛋白質酪氨酸殘基的蛋白質酶。這些激酶在生長因子傳導引發細胞增殖、分化和遷移過程中扮演者重要的角色。成纖維細胞生長因子(FGF)已經被確認在許多生理過程中有重要的調節作用，例如器官生成和血管生成等等。目前已知，在FGF家族中有超過25種亞型，成纖維細胞生長因子受體(FGFR)家族共包含四個亞型(FGFR1-4)，他們都是糖蛋白，包含細胞外的類免疫球蛋白區域、跨膜的疏水區域和細胞質內的酪氨酸激酶區域。FGF的結合引發FGFR二聚，進而發生受體的自磷酸化和下游信號通路的活化。下游信號通路的某些特定組分對于細胞生長、代謝和存活有非常重要的作用。因此，FGFR信號通路對于腫瘤細胞的繁殖、遷移、浸潤和血管生成有多效性的重要生理作用。目前，已有證據表明FGF信號通路與人類癌癥有直接的關聯。在不同種類的癌細胞中(膀胱癌、腎癌和前列腺癌等等)都被報道出有不同的FGF過表達現象。因此，FGF信號通路是一個有前景的治療靶點。綜上所述，本領域迫切需要開發新型的酪氨酸激酶抑制劑。技術實現要素：本發明的一個目的在于提供具有下式(I)所示結構的吡唑并[3,4-b]吡啶類和吲唑類化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、其藥用鹽、其前藥及其水合物或溶劑合物。本發明的另一個目的在于提供制備上述吡唑并[3,4-b]吡啶類和吲唑類化合物的方法。本發明的再一個目的在于提供包含治療有效量的選自上述吡唑并[3,4-b]吡啶類和吲唑類化合物、其藥用鹽、其前藥及其水合物或溶劑合物中的一種或多種的藥物組合物。本發明的又一個目的在于提供選自上述吡唑并[3,4-b]吡啶類和吲唑類化合物、其藥用鹽、其前藥及其水合物或溶劑合物中的一種或多種作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑，尤其是作為FGFR1-3抑制劑，在制備預防和/或治療與FGF/FGFR信號通路異常表達相關疾病的藥物中的用途。本發明的第一方面，提供了一種如下式(I)所示的化合物、或其藥用鹽、其前藥、其水合物或溶劑合物，其中：Y選自CH或N；R1選自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3個選自N、O和S雜原子的5-10元雜芳基；所述取代基為1個或多個選自鹵素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、鹵代C1～C6烷基、鹵代C1～C6烷氧基、氰基、C1～C6烷酰基、-NH-CO-C1～C6烷基、氨基、-NH(C1～C6烷基)、-N(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)和羥基中的取代基；R2選自氫、C1～C6烷基、C1～C6烷酰基、-CO(O)-C1～C6烷基；R3選自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3個選自N、O和S雜原子的5-10元雜芳基；所述取代基為1個或多個選自鹵素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、氰基、羥基、鹵代C1～C6烷基、鹵代C1～C6烷氧基、C1～C6烷酰基、-NH-CO-C1～C6烷基、氨基、-C1～C6烷基-NH2、-NH(C1～C6烷基)、-N(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)、-CO(O)-C1～C6烷基、C3-C8雜環基、-Y1-(C1～C6烷基)-Y2、C1～C6烷基-C3～C8雜環基和C3～C8環烷基-C3～C8雜環基中的取代基，所述Y1選自O、NH和S；所述Y2選自C1～C6烷氧基、氨基、-NH(C1～C6烷基)和-N(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)；其中所述的C3-C8雜環基含有1-3個選自N、O和S的雜原子，且可任選地被1個或多個選自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C8環烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷酰基、C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氨基取代的C1～C6烷基、羥基取代的C1～C6烷基、-CO(O)-C1～C6烷基、羥基、鹵素、-SO2-C1～C6烷基中的取代基進一步取代；R4、R5各自獨立地選自氫、鹵素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、鹵代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、鹵代C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、氰基、C1～C6烷酰基、硝基、氨基、-NH(C1～C6烷基)、-N(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)、-NH-CO-C1～C6烷基和-CO(O)-C1～C6烷基；且當Y為CH時，R3至少具有一個以下取代基：C3-C8雜環基；其中，所述C3-C8雜環基的定義同前。在另一優選例中，R1選自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3個選自N、O和S雜原子的5-10元雜芳基；所述取代基為1個或多個選自鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、鹵代C1～C4烷基、鹵代C1～C4烷氧基、氰基、 C1～C4烷酰基、-NH-CO-C1～C4烷基、氨基、-NH(C1～C4烷基)、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)和羥基中的取代基；R2選自氫、C1～C4烷基、C1～C4烷酰基、-CO(O)-C1～C4烷基；R3選自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3個選自N、O和S雜原子的5-10元雜芳基；所述取代基為1個或多個選自鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、氰基、羥基、鹵代C1～C4烷基、鹵代C1～C4烷氧基、C1～C4烷酰基、-NH-CO-C1～C4烷基、氨基、-C1～C4烷基-NH2、-NH(C1～C4烷基)、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)、-CO(O)-C1～C4烷基、C3-C8雜環基、-Y1-(C1～C4烷基)-Y2、C1～C4烷基-C3～C8雜環基和C3～C8環烷基-C3～C8雜環基中的取代基，所述Y1選自O、NH和S；所述Y2選自C1～C4烷氧基、氨基、-NH(C1～C4烷基)和-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)；其中所述的C3-C8雜環基含有1-3個選自N、O和S的雜原子，且可任選地被1個或多個選自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8環烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷酰基、C1～C4烷氧基取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氨基取代的C1～C4烷基、羥基取代的C1～C4烷基、-CO(O)-C1～C4烷基、羥基、鹵素、-SO2-C1～C4烷基中的取代基進一步取代；R4、R5各自獨立地選自氫、鹵素、C1～C4烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、鹵代C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、鹵代C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、氰基、C1～C4烷酰基、硝基、氨基、-NH(C1～C4烷基)、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)、-NH-CO-C1～C4烷基和-CO(O)-C1～C4烷基；且當Y為CH時，R3至少具有一個以下取代基：C3-C8雜環基；其中，所述C3-C8雜環基的定義同前。在另一優選例中，R1選自取代或未取代的如下芳基或雜芳基：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；所述取代基為1個或多個選自鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基和-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)中的取代基；R3選自取代或未取代如下芳基或雜芳基中：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基；所述取代基為1個或多個選自鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氨基、-NH(C1～C4烷基)、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)、C3-C8雜環基和-Y1-(C1～C4烷基)-Y2中的取代基，所述Y1選自O、NH和S；所述Y2選自C1～C4烷氧基、氨基、-NH(C1～C4烷基)和-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)；其中所述的C3-C8雜環基含有1-3個選自N、O和S的雜原子，且可任選地被1個或多個選自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8環烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷酰基、C1～C4烷氧基取代的C1～C4烷基、羥基取代的C1～C4烷基、-CO(O)-C1～C4烷基和-SO2-C1～C4烷基中的取代基進一步取代；R4、R5各自獨立地選自氫、鹵素、C1～C4烷基和鹵代C1～C4烷基；且當Y為CH時，R3至少具有一個以下取代基：C3-C8雜環基；其中，所述C3-C8雜環基的定義同前。在另一優選例中，R1選自取代或未取代的如下芳基或雜芳基：苯基、萘基、吡啶基、呋喃基和苯并咪唑基(優選為苯基或苯并咪唑基，更優選為苯基)；所述取代基為1個或多個選自F、Cl、甲基、甲氧基和N,N-二甲基氨基中的取代基；在另一優選例中，R2選自下組：氫、甲基、乙酰基和叔丁氧羰基。在另一優選例中，當Y為N時，R3選自取代或未取代的如下芳基或雜芳基：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、吲哚基；R3可任選地被1個或多個選自氟、氯、甲基、甲氧基、氨基、二甲氨基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、高哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、-NH(CH2)2OCH3、-NH(CH2)2N(CH3)2和-O(CH2)2OCH3中的取代基取代，且取代基中的哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、高哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基和四氫呋喃基可任選地進一步被1個或多個選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、-(CH2)2OCH3、烯丙基、-(CH2)2OH、乙酰基、甲磺酰基和叔丁氧羰基中的取代基取代；在另一優選例中，當Y為C時，R3選自取代的如下芳基或雜芳基中：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、吲哚基；R3可被1個或多個選自氟、氯、甲基、甲氧基、氨基、二甲氨基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、高哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、-NH(CH2)2OCH3、-NH(CH2)2N(CH3)2和-O(CH2)2OCH3中的取代基取代，且其中至少有1個取代基選自哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、高哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基和四氫呋喃基中，其中的哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、高哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基和四氫呋喃基可任選地進一步被1個或多個選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、-(CH2)2OCH3、烯丙基、-(CH2)2OH、乙酰基、甲磺酰基和叔丁氧羰基中的取代基取代。在另一優選例中，R4、R5各自獨立地選自氫、氟、甲基或三氟甲基。在另一優選例中，所述的化合物中，Y、R1、R2、R3、R4、R5中任一個分別為實施例中所述具體化合物中所對應的基團。在另一優選例中，所述的化合物選自下組：本發明的第二方面，提供了一種藥物組合物，其特征在于，包括：治療有效量的如本發明第一方面所述的化合物，或其藥用鹽、其前藥、其水合物或溶劑合物，和任選的藥學上可接受的載體。在另一優選例中，所述的藥物組合物是用于治療腫瘤的藥物組合物，或用于治療酪氨酸激酶(優選為FGFR，更優選為FGFR1和FGFR2)活性相關疾病的藥物組合物。在另一優選例中，所述的藥物組合物用于治療FGF/FGFR信號通路異常表達相關疾 病。本發明的第三方面，提供了一種如本發明第一方面所述的化合物，或其藥用鹽、其前藥、其水合物或溶劑合物的用途，用于制備預防和/或治療選自下組的疾病的藥物：(a)腫瘤相關疾病，優選為癌癥；(b)蛋白酪氨酸激酶活性相關疾病，優選為FGFR活性相關疾病，更優選為FGFR1和/或FGFR2相關疾病。在另一優選例中，所述的腫瘤相關疾病選自下組：乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、多發性骨髓瘤AML、肝癌、黑色素瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、腎細胞癌、膠質母細胞癌和睪丸癌；優選為乳腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、多發性骨髓瘤、肝癌、黑色素瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、腎細胞癌、膠質母細胞癌和睪丸癌；更優選為非小細胞肺癌、胃癌、多發性骨髓瘤。本發明的第四方面，提供了一種蛋白酪氨酸激酶酶活抑制劑，所述抑制劑含有抑制有效量的如本發明第一方面所述的化合物，或其藥用鹽、其前藥、其水合物或溶劑合物。在另一優選例中，所述的蛋白酪氨酸激酶為FGFR，優選為FGFR1和/或FGFR2。本發明的第五方面，提供了一種用于治療癌癥或蛋白酪氨酸激酶活性相關疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效量的如本發明第一方面所述的化合物，或其藥用鹽、其前藥、其水合物或溶劑合物作為活性組分。在另一優選例中，所述的癌癥選自下組：乳腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、多發性骨髓瘤、肝癌、黑色素瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、腎細胞癌、膠質母細胞癌和睪丸癌。本發明的第六方面，提供了一種如本發明第一方面所述的式(I)化合物的制備方法，所述方法包括步驟(a)或(b)：(a)化合物(II)或其鹽與相應的酰鹵化合物(III)在堿性條件下制備得到化合物(I)；或(b)化合物(II)或其鹽與相應的酯(III)在路易斯酸作用下制備得到化合物(I)；其中，Q為離去基團，優選地為鹵素(酰氯)或C2-C6酯基(酯)；其余各基團的定義如上文中所述。在另一優選例中，所述的反應溫度為30-90℃。在另一優選例中，所述的反應在非極性溶劑中進行，優選為在選自下組的溶劑中進行：甲苯、苯和四氯化碳。在另一優選例中，所述的反應時間為2-48h。在另一優選例中，所述的路易斯酸選自下組：三甲基鋁、三氯化鋁或三氟化硼。本發明的第七方面，提供了一種治療或預防癌癥或蛋白酪氨酸激酶活性相關疾病的方法，其特征在于，包括：對治療或預防對象施用治療或預防有效量的如本發明第一方面所述的化合物，或其藥用鹽、其前藥、其水合物或溶劑合物，或如本發明所述的藥物組合物。應理解，在本發明范圍內中，本發明的上述各技術特征和在下文(如實施例)中具 體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附圖說明圖1為I-15對人肺癌NCI-H1581裸小鼠移植瘤的生長抑制作用結果圖。具體實施方式本發明人經過長期而深入的研究，制備得到了一類具有酪氨酸激酶抑制活性的式I化合物。與現有技術中的酪氨酸激酶抑制劑相比，所述的化合物具有更高的抑制活性。基于上述發現，發明人完成了本發明。術語在本文中，除特別說明之處，術語“取代”指基團上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：C1～C10烷基、C3～C10環烷基、C1～C10烷氧基、鹵素、羥基、羧基(-COOH)、C1～C10醛基、C2～C10酰基、C2～C10酯基、氨基、苯基；所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3個取代基的取代苯基，所述取代基選自：鹵素、C1-C10烷基、氰基、OH、硝基、C3～C10環烷基、C1～C10烷氧基、氨基。除特別說明之處，本發明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任選地為R構型或S構型，或R構型和S構型的混合物。術語“C1～C6烷基”指具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、或類似基團。術語“3-8元雜環基”指具有選自下組的1-3個雜原子的3～8元飽和環失去一個氫原子形成的基團：N、S、O；例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、或類似基團。術語“6-10元芳基”指6～10元芳基失去一個氫原子形成的基團；例如苯基、萘基，或類似基團。術語“5-10元雜芳基”指具有選自下組的1-3個雜原子的5～8元芳基失去一個氫原子形成的基團：N、S、O，其中每個雜芳基的環狀體系可以是單環或多環的；例如吡咯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、嘧啶基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基或類似基團。術語“C1～C6烷氧基”指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或類似基團。術語“C2-C6酯基”指具有2-6個碳原子的R-O-C(＝O)-基團，如-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOC4H9，或類似基團。術語“C2-C6烯基”指具有2-6個碳原子的烯烴失去一個或兩個氫原子所形成的基團，所述的烯烴可以是單烯烴、二烯烴或三烯烴，例如-CH＝CH2、-C2H4＝CH2、-CH＝C2H4，或類似基團。術語“鹵素”指F、Cl、Br和I。除非特別說明，本發明所描述的結構式意在包括所有的同分異構形式(如對映異構，非對映異構和幾何異構體(或構象異構體)：例如含有不對稱中心的R、S構型，雙鍵的(Z)、(E)異構體和(Z)、(E)的構象異構體。因此本發明的化合物的單個立體化學異構體或其對映異構體、非對映異構體或幾何異構體(或構象異構體)的混合物都屬于本發明的范圍。術語“互變異構體”表示具有不同能量的結構同分異構體可以超過低能壘，從而 互相轉化。比如，質子互變異構體(即質子移變)包括通過質子遷移進行互變，如1H-吲唑與2H-吲唑、1H-苯并[d]咪唑與3H-苯并[d]咪唑，化合價互變異構體包括通過一些成鍵電子重組而進行互變。式(I)化合物本發明通過對FGFR的晶體結構和其它的酪氨酸激酶抑制劑構效關系的研究，設計合成了一系列結構新穎的化合物，通過分子、細胞以及動物模型對這些化合物進行篩選，發現這些化合物在分子水平能夠明顯抑制FGFR酶活性，細胞水平對FGFR誘導的各種癌細胞增殖也有明顯抑制作用，而且在動物體內也可以顯著抑制腫瘤生長。具體地，所述的化合物具有式(I)所示的結構：其中：Y選自CH或N；R1選自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3個選自N、O和S雜原子的5-10元雜芳基；所述取代基為1個或多個選自鹵素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、鹵代C1～C6烷基、鹵代C1～C6烷氧基、氰基、C1～C6烷酰基、-NH-CO-C1～C6烷基、氨基、-NH(C1～C6烷基)、-N(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)和羥基中的取代基；R2選自氫、C1～C6烷基、C1～C6烷酰基、-CO(O)-C1～C6烷基；R3選自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3個選自N、O和S雜原子的5-10元雜芳基；所述取代基為1個或多個選自鹵素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、氰基、羥基、鹵代C1～C6烷基、鹵代C1～C6烷氧基、C1～C6烷酰基、-NH-CO-C1～C6烷基、氨基、-C1～C6烷基-NH2、-NH(C1～C6烷基)、-N(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)、-CO(O)-C1～C6烷基、C3-C8雜環基、-Y1-(C1～C6烷基)-Y2、C1～C6烷基-C3～C8雜環基和C3～C8環烷基-C3～C8雜環基中的取代基，所述Y1選自O、NH和S；所述Y2選自C1～C6烷氧基、氨基、-NH(C1～C6烷基)和-N(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)；其中所述的C3-C8雜環基含有1-3個選自N、O和S的雜原子，且可任選地被1個或多個選自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C8環烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷酰基、C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氨基取代的C1～C6烷基、羥基取代的C1～C6烷基、-CO(O)-C1～C6烷基、羥基、鹵素、-SO2-C1～C6烷基中的取代基進一步取代；R4、R5各自獨立地選自氫、鹵素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、鹵代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、鹵代C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、氰基、C1～C6烷酰基、硝基、氨基、-NH(C1～C6烷基)、-N(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)、-NH-CO-C1～C6烷基和-CO(O)-C1～C6烷基；且當Y為CH時，R3至少具有一個以下取代基：C3-C8雜環基；其中，所述C3-C8雜環基的定義同前。在另一優選例中，R1選自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3個選自N、O和S雜原子的5-10元雜芳基；所述取代基為1個或多個選自鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、鹵代C1～C4烷基、鹵代C1～C4烷氧基、氰基、C1～C4烷酰基、-NH-CO-C1～C4烷基、氨基、-NH(C1～C4烷基)、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)和羥基中的取代基；R2選自氫、C1～C4烷基、C1～C4烷酰基、-CO(O)-C1～C4烷基；R3選自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3個選自N、O和S雜原子的5-10元雜芳基；所述取代基為1個或多個選自鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、氰基、羥基、鹵代C1～C4烷基、鹵代C1～C4烷氧基、C1～C4烷酰基、-NH-CO-C1～C4烷基、氨基、-C1～C4烷基-NH2、-NH(C1～C4烷基)、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)、-CO(O)-C1～C4烷基、C3-C8雜環基、-Y1-(C1～C4烷基)-Y2、C1～C4烷基-C3～C8雜環基和C3～C8環烷基-C3～C8雜環基中的取代基，所述Y1選自O、NH和S；所述Y2選自C1～C4烷氧基、氨基、-NH(C1～C4烷基)和-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)；其中所述的C3-C8雜環基含有1-3個選自N、O和S的雜原子，且可任選地被1個或多個選自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8環烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷酰基、C1～C4烷氧基取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氨基取代的C1～C4烷基、羥基取代的C1～C4烷基、-CO(O)-C1～C4烷基、羥基、鹵素、-SO2-C1～C4烷基中的取代基進一步取代；R4、R5各自獨立地選自氫、鹵素、C1～C4烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、鹵代C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、鹵代C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、氰基、C1～C4烷酰基、硝基、氨基、-NH(C1～C4烷基)、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)、-NH-CO-C1～C4烷基和-CO(O)-C1～C4烷基；且當Y為CH時，R3至少具有一個以下取代基：C3-C8雜環基；其中，所述C3-C8雜環基的定義同前。在另一優選例中，R1選自取代或未取代的如下芳基或雜芳基：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；所述取代基為1個或多個選自鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基和-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)中的取代基；R3選自取代或未取代如下芳基或雜芳基中：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基；所述取代基為1個或多個選自鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氨基、-NH(C1～C4烷基)、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)、C3-C8雜環基和-Y1-(C1～C4烷基)-Y2中的取代基，所述Y1選自O、NH和S；所述Y2選自C1～C4烷氧基、氨基、-NH(C1～C4烷基)和-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)；其中所述的C3-C8雜環基含有1-3個選自N、O和S的雜原子，且可任選地被1個或多個選自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8環烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷酰基、C1～C4烷氧基取代的C1～C4烷基、羥基取代的C1～C4烷基、-CO(O)-C1～C4烷基和-SO2-C1～C4烷基中的取代基進一步取代；R4、R5各自獨立地選自氫、鹵素、C1～C4烷基和鹵代C1～C4烷基；且當Y為CH時，R3至少具有一個以下取代基：C3-C8雜環基；其中，所述C3-C8雜環基的定義同前。在另一優選例中，R1選自取代或未取代的如下芳基或雜芳基：苯基、萘基、吡啶 基、呋喃基和苯并咪唑基(優選為苯基或苯并咪唑基，更優選為苯基)；所述取代基為1個或多個選自F、Cl、甲基、甲氧基和N,N-二甲基氨基中的取代基；在另一優選例中，R2選自下組：氫、甲基、乙酰基和叔丁氧羰基。在另一優選例中，當Y為N時，R3選自取代或未取代的如下芳基或雜芳基：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、吲哚基；R3可任選地被1個或多個選自氟、氯、甲基、甲氧基、氨基、二甲氨基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、高哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、-NH(CH2)2OCH3、-NH(CH2)2N(CH3)2和-O(CH2)2OCH3中的取代基取代，且取代基中的哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、高哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基和四氫呋喃基可任選地進一步被1個或多個選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、-(CH2)2OCH3、烯丙基、-(CH2)2OH、乙酰基、甲磺酰基和叔丁氧羰基中的取代基取代；在另一優選例中，當Y為C時，R3選自取代的如下芳基或雜芳基中：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、吲哚基；R3可被1個或多個選自氟、氯、甲基、甲氧基、氨基、二甲氨基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、高哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、-NH(CH2)2OCH3、-NH(CH2)2N(CH3)2和-O(CH2)2OCH3中的取代基取代，且其中至少有1個取代基選自哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、高哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基和四氫呋喃基中，其中的哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、高哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基和四氫呋喃基可任選地進一步被1個或多個選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、-(CH2)2OCH3、烯丙基、-(CH2)2OH、乙酰基、甲磺酰基和叔丁氧羰基中的取代基取代。在另一優選例中，R4、R5各自獨立地選自氫、氟、甲基或三氟甲基。在另一優選例中，所述的化合物中，Y、R1、R2、R3、R4、R5中任一個分別為實施例中所述具體化合物中所對應的基團。優選的，本發明通式(I)所示的吡唑并[3,4-b]吡啶類和吲唑類化合物選自下表1中的化合物：表1式(I)化合物的制備本發明還涉及具有通式(I)結構的吡唑并[3,4-b]吡啶類和吲唑類化合物的制備方法，具體地，吡唑并[3,4-b]吡啶類和吲唑類化合物的制備方法包括如下步驟：化合物(II)或其鹽與化合物(III)反應制備得到化合物(I)，所述方法如下：化合物(II)或其鹽與相應的酰鹵化合物(III)在堿性條件下制備得到化合物(I)，或化合物(II)或其鹽與相應的酯(III)在路易斯酸作用下制備得到化合物(I)；其中，Q為離去基團，優選地為鹵素(酰氯)或C2-C6酯基(酯)；其余各基團的定義如上文中所述。在另一優選例中，所述的反應溫度為30-90℃。在另一優選例中，所述的反應在非極性溶劑中進行，優選為在選自下組的溶劑中進行：甲苯、苯和四氯化碳。在另一優選例中，所述的反應時間為2-48h。在另一優選例中，所述的路易斯酸選自下組：三甲基鋁、三氯化鋁或三氟化硼。其中，所述的化合物(II)或化合物(III)可以通過本領域的常規方法制備，或通過市售途徑獲得。在本發明的一個優選例中，所述化合物(II)或其鹽進一步由如下方法制備：從化合物1出發，首先做成硼酸酯，接著進行Suzuki偶聯，然后環合形成吡唑并[3,4-b]吡啶環或吲唑環，最后取代得到化合物(II)或其鹽。具體的說，所述制備方法包括如下步驟：1.化合物1與聯硼酸頻哪醇酯在堿性條件下反應生成硼酸酯2；2.化合物2與相應的吡啶在堿性條件下發生Suzuki偶聯反應生成化合物3；3.化合物3與水合肼環合生成化合物4；4.化合物4與相應的鹵代物或酸酐在堿性條件下反應生成化合物(II)或其鹽。或者從化合物1出發，首先環合形成吡唑并[3,4-b]吡啶環或吲唑環，然后進行Suzuki偶聯，最后取代得到化合物(II)或其鹽。具體的說，所述制備方法包括如下步驟：1.化合物1與水合肼環合生成化合物2；2.化合物2與相應的硼酸酯在堿性條件下發生Suzuki偶聯反應生成化合物3；3.化合物3與相應的鹵代物或酸酐在堿性條件下反應生成化合物(II)或其鹽。其中，R1、R2、R3、R4、R5、Y如前所定義和優選，X為Br或I。本發明的吡唑并[3,4-b]吡啶類和吲唑類化合物的制備方法具有反應條件溫和、原料豐富易得、操作及后處理簡單等優點。含有式(I)化合物的藥物組合物本發明還涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的選自式(I)所示吡唑并[3,4-b]吡啶類和吲唑類化合物、其藥用鹽、其前藥及其水合物和溶劑合物中的一種或多種以及任選地，藥學上可接受的載體，其可用于治療癌癥等相關的疾病。所述藥物組合物可以根據不同給藥途徑而制備成各種形式。本發明所述的式(I)所示吡唑并[3,4-b]吡啶類和吲唑類化合物、其藥用鹽、其前藥及其水合物和溶劑合物中的一種或多種，或者上述包含治療有效量的選自式(I)所示吡唑并[3,4-b]吡啶類和吲唑類化合物、其藥用鹽、其前藥及其水合物和溶劑合物中的一種或多種的藥物組合物可以作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑，尤其是作為FGFR抑制劑，用于治療癌癥。所述的FGFR包括FGFR1、FGFR2和FGFR3中的一種或多種，尤其是FGFR1-3抑制劑。本發明化合物的藥用鹽的制備，可以采用化合物的游離堿與無機或有機酸直接成鹽反應進行。無機或有機酸可選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫氟酸、氫溴酸、甲酸、乙酸、苦味酸、檸檬酸、馬來酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸和對甲苯磺酸等。由于本發明化合物具有優異的對FGFR激酶(Kinase)例如FGFR1和FGFR2的抑制活性，因此本發明化合物及其各種晶型，藥學上可接受的無機或有機鹽，水合物或溶劑合物，以及含有本發明化合物為主要活性成分的藥物組合物可用于治療、預防以及緩解由與FGFR活性或表達量相關的疾病，例如預防和/或治療與FGF/FGFR信號通路異常表達相關疾病的。根據現有技術，本發明化合物可用于治療以下疾病：所述的癌癥包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、多發性骨髓瘤AML、肝癌、黑色素瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、腎細胞癌、膠質母細胞癌和睪丸癌。更特別的是，這些癌癥選自：乳腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、多發性骨髓瘤、肝癌、黑色素瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、腎細胞癌、膠質母細胞癌和睪丸癌。最特別的是，該癌癥是非小細胞肺癌、胃癌或多發性骨髓瘤。本發明的藥物組合物包含安全有效量范圍內的本發明化合物或其藥理上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足 以明顯改善病情，而不至于產生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有1-2000mg本發明化合物/劑，更佳地，含有5-200mg本發明化合物/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個膠囊或藥片。“藥學上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組份能和本發明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。本發明化合物或藥物組合物的施用方式沒有特別限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤內、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)和局部給藥。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復合硅酸鹽和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。可采用的包埋組分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。用于口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。用于局部給藥的本發明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。本發明化合物可以單獨給藥，或者與其他藥學上可接受的化合物聯合給藥。使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發明化合物適用于需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效給藥劑量，對于60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為1～2000mg，優選5～500mg。當然，具體劑量還應考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫師技能范圍之內的。下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。除另有定義或說明，本文中所使用的所有專業與科學用語與本領域技術熟練人員所熟悉的意義相同。實施例1：4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(I-1)步驟1：制備4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼烷將1毫升溴苯溶于80毫升二氧六環中，依次加入3.618克聯硼酸頻哪醇酯、2.800克乙酸鉀和0.696克[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀，在氬氣保護下升溫至85℃，攪拌6小時后停止加熱，反應液過濾，少量乙酸乙酯洗濾餅，濾液濃縮蒸干，殘余物柱層析(石油醚)分離得到1.938克黃色油狀物，收率100％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.81(dd,J＝8.0,1.4Hz,2H),7.50–7.43(m,1H),7.41–7.33(m,2H),1.35(s,12H).步驟2：制備2-氯-6-苯基煙腈將0.865克2,6-二氯煙腈和1.021克4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼烷溶于60毫升乙二醇二甲醚中，依次加入20毫升碳酸氫鈉水溶液(1摩爾每升)和0.366克[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀，在氬氣保護下升溫至90℃，攪拌6小時后停止加熱，反應液分液，用乙酸乙酯萃取水相，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝99:1–95:5，V/V)分離得到0.680克米白色固體，收率63.4％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.10–8.04(m,2H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.57–7.49(m,3H).步驟3：制備6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺將664毫克2-氯-6-苯基煙腈溶于15毫升乙醇中，加入1.7毫升水合肼(85％，w/w)，升溫至70℃，攪拌20小時后停止加熱，反應液濃縮蒸干，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分離得到598毫克黃色固體，收率94.8％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.96(s,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(dd,J＝8.2,1.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.54–7.40(m,3H),5.57(s,2H).步驟4：制備4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯將0.44毫升4-氟苯甲酸乙酯溶于8毫升二甲亞砜中，加入1.370克(2S,6R)-二甲基哌嗪，在氬氣保護下升溫至120℃，攪拌28小時后停止加熱，加入40毫升水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–97:3，V/V)分離得到0.730克棕色油狀物，收率92.8％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.85(d,J＝9.0Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.67(dd,J＝12.3,2.2Hz,2H),3.06–2.93(m,2H),2.44–2.34(m,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.15(d,J＝6.3Hz,6H).步驟5：制備4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺將84毫克6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺和126毫克4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯溶于2毫升甲苯中，逐滴加入0.8毫升三甲基鋁的甲苯溶液(2摩爾每升)，在氬氣保護下升溫至60℃，攪拌38小時后停止加熱，甲醇淬滅反應，反應液濃縮蒸干，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–96:4，V/V)分離得到81毫克白色固體，收率47.5％。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:8.44(d,J＝8.6Hz,1H),8.19–8.10(m,2H),7.96(d,J＝8.9Hz,2H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.57–7.42(m,3H),7.05(d,J＝9.0Hz,2H),3.81(dd,J＝12.3,2.0Hz,2H),3.05–2.90(m,2H),2.48–2.34(m,2H),1.18(d,J＝6.4Hz,6H).實施例2：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(I-2)步驟1：制備4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯將0.735毫升4-氟苯甲酸乙酯溶于5毫升二甲亞砜中，加入0.67毫升1-甲基哌嗪和1.037 克碳酸鉀，在氬氣保護下升溫至120℃，攪拌23小時后停止加熱，加入25毫升水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分離得到1.095克米黃色固體，收率88.0％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝9.0Hz,2H),6.87(d,J＝9.0Hz,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.44–3.24(m,4H),2.64–2.51(m,4H),2.35(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).步驟2：制備4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例1中的步驟5，得白色固體4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.29(s,1H),10.76(s,1H),8.39(d,J＝8.5Hz,1H),8.17(d,J＝7.4Hz,2H),8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.60–7.44(m,3H),7.02(d,J＝8.6Hz,2H),2.48–2.39(m,4H),2.24(s,3H).實施例3：N-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-3)步驟1：制備2-(3,5-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷將2.171克1-溴-3,5-二甲氧基苯和3.810克聯硼酸頻哪醇酯溶于85毫升二氧六環中，依次加入2.945克乙酸鉀和0.732克[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀，在氬氣保護下升溫至85℃，攪拌12小時后停止加熱，反應液過濾，少量乙酸乙酯洗濾餅，濾液濃縮蒸干，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝99:1–98:2，V/V)分離得到2.462克白色固體，收率93.2％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.95(d,J＝2.4Hz,2H),6.57(t,J＝2.4Hz,1H),3.81(s,6H),1.34(s,12H).步驟2：制備2-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)煙腈將1.384克2,6-二氯煙腈和2.325克2-(3,5-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷溶于67.2毫升異丙醇中，依次加入22.4毫升碳酸氫鈉水溶液(1摩爾每升)和0.925克四(三苯基膦)鈀，在氬氣保護下升溫至90℃，攪拌3小時后停止加熱，反應液分液，用乙酸乙酯萃取水相，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝98:2–96:4，V/V)分離得到1.740克米黃色固體，收率79.2％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(d,J＝2.2Hz,2H),6.61(t,J＝2.2Hz,1H),3.88(s,6H).步驟3：制備6-(3，5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺將1.738克2-氯-6-(3，5-二甲氧基苯基)煙腈溶于30毫升乙醇中，加入3毫升水合肼(85％，w/w)，升溫至70℃，攪拌22小時后停止加熱，反應液濃縮蒸干，加入乙酸乙酯和水分液，用乙酸乙酯萃取水相，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物溶于5毫升二氯甲烷，室溫攪拌2小時，過濾，二氯甲烷洗濾餅，濾餅真空干燥，得到1.415克黃色固體，收率82.7％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ11.98(s,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝2.2Hz,2H),6.58(t,J＝2.2Hz,1H),5.58(s,2H),3.83(s,6H).步驟4：制備N-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺將54毫克6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺和63毫克4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯溶于2毫升甲苯中，逐滴加入0.3毫升三甲基鋁的甲苯溶液(1.6摩爾每升)，在氬氣保護下升溫至60℃，攪拌24小時后停止加熱，甲醇淬滅反應，反應液濃縮蒸干，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝96:4，V/V)分離得到17毫克黃色固體，收率17.5％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.33(s,1H),10.78(s,1H),8.37(d,J＝8.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,2H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝2.3Hz,2H),7.04(d,J＝9.0Hz,2H),6.63(t,J＝2.2Hz,1H),4.01–3.73(m,8H),2.98(s,2H),2.47–2.30(m,2H),1.12(d,J＝6.1Hz,6H).實施例4：N-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-4)步驟1：制備4-(4-(乙氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯將0.735毫升4-氟苯甲酸乙酯溶于5毫升二甲亞砜中，加入0.933克哌嗪-1-甲酸叔丁酯和1.039克碳酸鉀，在氬氣保護下升溫至120℃，攪拌18小時后停止加熱，加入25毫升水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝96:4–95:5，V/V)分離得到0.871克白色 固體，收率52.0％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.9Hz,2H),6.86(d,J＝9.0Hz,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.70–3.54(m,4H),3.37–3.21(m,4H),1.48(s,9H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).步驟2：制備4-(4-((6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成4-(4-(乙氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例3中的步驟4，得白色固體4-(4-((6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.04(s,1H),8.94(s,1H),8.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝2.1Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),6.55(t,J＝2.0Hz,1H),3.87(s,6H),3.73–3.51(m,4H),3.35–3.19(m,4H),1.49(s,9H).步驟3：制備N-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺將58毫克4-(4-((6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于1毫升二氯甲烷中，加入0.16毫升三氟乙酸，室溫攪拌過夜，反應液濃縮蒸干，殘余物溶于甲醇中，滴加氨水調節PH值大于7，濃縮蒸干，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝97:3–90:10，V/V)分離得到10毫克黃色固體，收率21.8％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.36(s,1H),10.85(s,1H),8.37(d,J＝8.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,2H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝1.9Hz,2H),7.10(d,J＝8.9Hz,2H),6.63(s,1H),3.85(s,6H),3.63–3.49(m,4H),3.26–3.11(m,4H).實施例5：N-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-5)步驟1：制備N-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例3中的步驟4，得白色固體N-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.32(s,1H),10.77(s,1H),8.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.99(d,J＝9.0Hz,2H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝2.2Hz,2H),7.02(d,J＝9.1Hz,2H), 6.62(t,J＝2.2Hz,1H),3.85(s,6H),3.32–3.25(m,4H),2.48–2.41(m,4H),2.23(s,3H).實施例6：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-6)步驟1：制備1,5-二氯-2,4-二甲氧基苯將5毫升1,3-二甲氧基苯溶于50毫升無水二氯甲烷中，0℃下逐滴加入6.2毫升磺酰氯，室溫下攪拌過夜，反應液濃縮蒸干，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝98:2，V/V)分離得到7.906克白色固體，收率100％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.35(s,1H),6.53(s,1H),3.91(s,6H).步驟2：制備2,4-二氯-3-碘-1,5-二甲氧基苯將7.8毫升2,2,6,6-四甲基哌啶溶于100毫升無水四氫呋喃中，0℃下逐滴加入17.5毫升正丁基鋰的正己烷溶液(2.4摩爾每升)，攪拌20分鐘，冷卻至-78℃，加入4.141克1,5-二氯-2,4-二甲氧基苯，攪拌3小時，逐滴加入50毫升碘的四氫呋喃溶液(0.8摩爾每升)，攪拌30分鐘，恢復至室溫后攪拌1小時，加入飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝96:4–90:10，V/V)分離得到6.352克黃色固體，收率95.4％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.60(s,1H),3.92(s,6H).步驟3：制備2-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷將3.729克2,4-二氯-3-碘-1,5-二甲氧基苯、4.266克聯硼酸頻哪醇酯和3.298克乙酸鉀溶于40毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.252克醋酸鈀，在氬氣保護下升溫至90℃，攪拌18小時后停止加熱，加入200毫升水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(石油醚：二氯甲烷＝80:20–50:50，V/V)分離得到3.041克白色固體，收率80.8％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.53(s,1H),3.88(s,6H),1.42(s,12H).步驟4：制備2-氯-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)煙腈將817毫克2,6-二氯煙腈和1.888克2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷溶于94.5毫升乙二醇二甲醚中，依次加入18.9毫升碳酸氫鈉水溶液(1摩爾每升)和346毫克[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀，在氬氣保護下升溫至90℃，攪拌17小時后停止加熱，反應液分液，用乙酸乙酯萃取水相，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝95:5–85:15，V/V)分離得到840毫克米黃色固體，收率51.8％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),6.66(s,1H),3.96(s,6H)步驟5：制備6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺將837毫克2-氯-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)煙腈溶于12毫升乙醇中，加入7毫升水合肼(85％，w/w)，升溫至70℃，攪拌13小時后停止加熱，反應液濃縮蒸干，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分離得到463毫克黃色固體，收率55.9％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.02(s,1H),8.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.01(s,1H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),5.64(s,2H),3.97(s,6H).步驟6：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺將68毫克6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺和79毫克4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯溶于2毫升甲苯中，逐滴加入0.4毫升三甲基鋁的甲苯溶液(1.6摩爾每升)，在氬氣保護下升溫至60℃，攪拌35小時后停止加熱，甲醇淬滅反應，反應液過濾，二氯甲烷/甲醇/氨水(10:10:1，V/V)洗濾餅，濾液濃縮蒸干，殘余物采用制備型薄層色譜分離(二氯甲烷：甲醇＝15:1，V/V)分離得到37毫克白色固體，收率33.3％。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.51(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.9Hz,2H),7.17(d,J＝9.0Hz,2H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(s,1H),4.13(dd,J＝13.4,2.2Hz,2H),3.99(s,6H),3.56–3.46(m,2H),2.82(dd,J＝13.5,11.7Hz,2H),1.42(d,J＝6.5Hz,6H).實施例7：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-7)步驟1：制備4-(4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲 酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成4-(4-(乙氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得黃色固體4-(4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),8.85(d,J＝8.4Hz,1H),8.74(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),6.66(s,1H),3.97(s,6H),3.70–3.53(m,4H),3.45–3.25(m,4H),1.50(s,9H).步驟2：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺將32毫克4-(4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于0.5毫升二氯甲烷中，加入0.08毫升三氟乙酸，室溫攪拌過夜，反應液濃縮蒸干，殘余物溶于甲醇中，滴加氨水調節PH值大于7，濃縮蒸干，殘余物采用制備型薄層色譜分離(二氯甲烷：甲醇＝10:1，V/V)分離得到24毫克黃色固體，收率89.2％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.39(s,1H),10.84(s,1H),8.38(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,2H),7.12–6.97(m,4H),3.98(s,6H),3.52–3.20(m,4H),3.07–2.90(m,4H).實施例8：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-8)步驟1：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得白色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.38(s,1H),10.82(s,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,2H),7.13–6.96(m,4H),3.98(s,6H),3.32–3.25(m,4H),2.48–2.39(m,4H),2.23(s,3H).實施例9：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基) 苯甲酰胺(I-9)步驟1：制備4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯將0.735毫升4-氟苯甲酸乙酯溶于5毫升二甲亞砜中，加入0.765毫升1-乙基哌嗪和1.039克碳酸鉀，在氬氣保護下升溫至120℃，攪拌19小時后停止加熱，加入25毫升水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1，V/V)分離得到1.060克淺桔色固體，收率80.6％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝9.0Hz,2H),6.87(d,J＝9.0Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.45–3.26(m,4H),2.73–2.55(m,4H),2.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).步驟2：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得白色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(d,J＝9.0Hz,2H),6.94(s,1H),3.99(s,6H),3.52–3.39(m,4H),2.84–2.68(m,4H),2.59(q,J＝7.3Hz,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).實施例10：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-10)步驟1：制備4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯將337毫克4-氟苯甲酸乙酯溶于2毫升二甲亞砜中，加入0.345毫升1-異丙基哌嗪和415毫克碳酸鉀，在氬氣保護下升溫至120℃，攪拌18小時后停止加熱，加入10毫升水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分離得到358毫克淺黃色固體，收率64.8％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝9.0Hz,2H),6.86(d,J＝9.1Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.47–3.28(m,4H),2.80–2.70(m,1H),2.69–2.61(m,4H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.09(d,J＝6.5Hz,6H).步驟2：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得白色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(s,1H),3.96(s,6H),3.59–3.43(m,4H),3.08–2.97(m,1H),2.96–2.80(m,4H),1.22(d,J＝6.5Hz,6H).實施例11：4-(4-環丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(I-11)步驟1：制備4-(4-環丙基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯將337毫克4-氟苯甲酸乙酯溶于2毫升二甲亞砜中，加入0.29毫升1-環丙基哌嗪和415毫克碳酸鉀，在氬氣保護下升溫至120℃，攪拌23小時后停止加熱，加入10毫升水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分離得到365毫克米黃色固體，收率66.5％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝9.1Hz,2H),6.86(d,J＝9.0Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.46–3.19(m,4H),2.93–2.66(m,4H),1.75–1.54(m,1H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),0.67–0.37(m,4H).步驟2：制備4-(4-環丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成4-(4-環丙基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得白色固體4-(4-環丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.20(s,1H),8.85(d,J＝8.4Hz,1H),8.73(s,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),6.66(s,1H),3.97(s,6H),3.44–3.30(m,4H),2.91–2.76(m,4H),1.26(t,J＝6.9Hz,1H),0.54(d,J＝6.5Hz,4H).實施例12：4-(4-環丁基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(I-12)步驟1：制備4-環丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯將1.870克哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于75毫升1,2-二氯乙烷中，加入0.75毫升環丁酮，在氬氣保護下室溫攪拌15分鐘。加入1.277克三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫攪拌30分鐘，再加入1.277克三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫攪拌過夜。加入35毫升氫氧化鈉水溶液(1摩爾每升)淬滅反應，反應液分液，用乙酸乙酯萃取水相，有機相合并后依次用氫氧化鈉水溶液(1摩爾每升)和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–95:5，V/V)分離得到1.032克黃色油狀物，收率42.8％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.47–3.30(m,4H),2.77–2.64(m,1H),2.35–2.16(m,4H),2.03–1.96(m,2H),1.95–1.78(m,2H),1.78–1.64(m,2H),1.45(s,9H).步驟2：制備1-環丁基哌嗪將1.030克4-環丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于12毫升甲醇，逐滴加入4.5毫升鹽酸的二氧六環溶液(4摩爾每升)，室溫攪拌過夜。反應液濃縮蒸干，殘余物溶于16毫升乙醚中，室溫攪拌30分鐘；濃縮蒸干，殘余物溶于10毫升乙醚/甲醇(10:1，V/V)中，室溫攪拌15分鐘，過濾，乙醚洗濾餅，濾餅真空干燥，得到米白色固體889毫克。將米白色固體溶于24毫升二氯甲烷/水(1:1，V/V)中，逐滴加入氫氧化鈉水溶液(2摩爾每升)至PH值大于9，反應液分液，用二氯甲烷萃取水相，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，真空干燥，得到520毫克黃色油狀物，產率86.6％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ2.89(t,J＝4.9Hz,4H),2.77–2.62(m,1H),2.29(s,4H),2.09–1.96(m,2H),1.95–1.78(m,2H),1.78–1.66(m,2H).步驟3：制備4-(4-環丁基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯將484毫克4-氟苯甲酸乙酯溶于3毫升二甲亞砜中，加入484毫克1-環丁基哌嗪和597毫克碳酸鉀，在氬氣保護下升溫至120℃，攪拌18小時后停止加熱，加入15毫升水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分離得到533毫克米黃色固體，收率64.2％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝9.0Hz,2H),6.86(d,J＝9.0Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.41–3.28(m,4H),2.84–2.71(m,1H),2.56–2.38(m,4H),2.13–2.01(m,2H),1.99–1.83(m,2H),1.79–1.67(m,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).步驟4：制備4-(4-環丁基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成4-(4-環丁基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得白色固體4-(4-環丁基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.51(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,2H),7.18–7.08(m,3H),6.95(s,1H),3.99(s,6H),3.60–3.48(m,4H),3.10–3.05(m,1H),3.04–2.89(m,4H),2.32–2.22(m,2H),2.19–2.09(m,2H),1.92–1.81(m,2H).實施例13：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-13)步驟1：制備4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯將337毫克4-氟苯甲酸乙酯溶于2毫升二甲亞砜中，加入0.36毫升1-(2-甲氧基乙基)哌嗪和415毫克碳酸鉀，在氬氣保護下升溫至120℃，攪拌27小時后停止加熱，加入10毫升水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分離得到473毫克黃色固體，收率80.9％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝9.1Hz,2H),6.86(d,J＝9.1Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(t,J＝5.5Hz,2H),3.46–3.29(m,7H),2.77–2.55(m,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).步驟2：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得白色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基)苯甲 酰胺。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H),8.85(d,J＝8.4Hz,1H),8.62(s,1H),7.90(d,J＝8.9Hz,2H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.67(s,1H),3.97(s,6H),3.69–3.62(m,2H),3.54–3.44(m,4H),3.39(s,3H),2.89–2.71(m,6H).實施例14：4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(I-14)步驟1：制備4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯將970毫克4-(4-(乙氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于20毫升二氯甲烷中，加入10毫升三氟乙酸，室溫攪拌4小時，反應液濃縮蒸干，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調PH值大于7，用二氯甲烷萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，真空干燥，得到694毫克淺桔色固體。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.87(d,J＝9.1Hz,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.46–3.21(m,4H),3.19–2.94(m,4H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).步驟2：制備4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯將468毫克4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯溶于4毫升無水二氯甲烷中，加入0.9毫升N,N-二異丙基乙胺后，再逐滴加入0.2毫升3-溴丙烯，在氬氣保護下室溫攪拌過夜，反應液濃縮蒸干，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分離得到334毫克米白色固體，收率60.9％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝9.1Hz,2H),6.86(d,J＝9.1Hz,2H),5.89(ddt,J＝16.8,10.2,6.6Hz,1H),5.27–5.16(m,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.40–3.30(m,4H),3.06(d,J＝6.6Hz,2H),2.65–2.55(m,4H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).步驟3：制備4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得白色固體4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(d,J＝9.0Hz,2H),6.95(s,1H),5.94(ddt,J＝16.8,10.1,6.6Hz,1H),5.35–5.22(m,2H),3.99(s,6H),3.49–3.38(m,4H),3.12(d,J＝6.7Hz,2H),2.76–2.60(m, 4H).實施例15：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-(2-羥基乙基)-哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-15)步驟1：制備4-(4-(2-羥基乙基)-哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯將585毫克4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯溶于10毫升乙腈中，加入180微升2-溴乙醇和415毫克碳酸鉀，在氬氣保護下升溫至回流，攪拌10小時后停止加熱，反應液過濾，二氯甲烷洗濾餅，濾液濃縮蒸干，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分離得到480毫克淡粉色固體，收率69.0％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.9Hz,2H),6.87(d,J＝8.9Hz,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.67(t,J＝5.3Hz,2H),3.37–3.29(m,4H),2.70–2.64(m,4H),2.64–2.56(m,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).步驟2：制備4-(4-(2-((三異丙基硅基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯將418毫克4-(4-(2-羥基乙基)-哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯和133毫克咪唑溶于3毫升無水二氯甲烷中，0℃下逐滴加入386微升三異丙基氯硅烷，恢復至室溫，攪拌13小時，加水淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1，V/V)分離得到624毫克淺桔色油狀物，收率95.7％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.9Hz,2H),6.86(d,J＝9.0Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.88(t,J＝6.2Hz,2H),3.38–3.27(m,4H),2.74–2.66(m,4H),2.62(t,J＝6.2Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.18–0.92(m,21H).步驟3：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-(2-((三異丙基硅基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成4-(4-(2-((三異丙基硅基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得黃色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-(2-((三異丙基硅基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.50(s,1H),8.88(s,1H),8.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),6.65(s,1H),3.96(s,6H),3.90(t,J＝6.2Hz,2H),3.40–3.29(m,4H),2.78–2.68(m,4H),2.64(t,J＝6.2Hz,2H),1.15–0.99(m,21H).步驟4：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-(2-羥基乙基)-哌嗪-1-基)苯甲酰胺將73毫克N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-(2-((三異丙基硅基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺溶于1毫升四氫呋喃中，0℃下逐滴加入0.11毫升四正丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(1摩爾每升)，恢復至室溫攪拌17小時，反應液濃縮蒸干，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–96:4，V/V)分離得到25毫克白色固體，收率43.7％。實施例16：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-16)步驟1：制備4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯將262毫克4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯溶于5毫升二氯甲烷中，依次加入165毫克甲醛、115微升乙酸和530毫克三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫攪拌5小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分離得到265毫克桔黃色固體，收率95.9％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.84(d,J＝9.0Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.66–3.58(m,2H),2.68(t,J＝11.6Hz,2H),2.41–2.32(m,2H),2.31(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H),1.18(d,J＝6.2Hz,6H).步驟2：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得白色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.51(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,2H),7.18–7.10(m,3H),6.95(s,1H),4.04(d,J＝13.7Hz,2H),3.99(s,6H),2.99–2.88(m,2H),2.81(s,3H),1.44(d,J＝6.4Hz,6H).實施例17：4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(I-17)步驟1：制備4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯將337毫克4-氟苯甲酸乙酯溶于2毫升二甲亞砜中，加入310毫克1-(哌嗪-1-基)乙酮和415毫克碳酸鉀，在氬氣保護下升溫至120℃，攪拌20小時后停止加熱，加入10毫升水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分離得到350毫克白色固體，收率63.3％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝9.1Hz,2H),6.87(d,J＝9.1Hz,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.81–3.73(m,2H),3.67–3.58(m,2H),3.39–3.28(m,4H),2.15(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).步驟2：制備4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得白色固體4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.37(s,1H),10.82(s,1H),8.38(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,2H),7.13–6.99(m,4H),3.98(s,6H),3.70–3.53(m,4H),3.43–3.36(m,2H),2.05(s,3H).實施例18：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-18)步驟1：制備4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯將234毫克4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯溶于3毫升無水二氯甲烷中，逐滴加入102微升甲磺酰氯和350微升三乙胺，在氬氣保護下室溫攪拌23小時，加水淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物溶于3毫升二氯甲烷/甲醇(10:1，V/V)，室溫攪拌2小時，過濾，二氯甲烷洗濾餅，濾餅真空干燥，得到261毫克白色固體，產率83.6％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.81(d,J＝9.0Hz,2H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.55–3.40(m,4H),3.29–3.17(m,4H),2.92(s,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).步驟2：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得白色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.39(s,1H),10.86(s,1H),8.38(d,J＝8.3Hz,1H),8.03(d,J＝8.7Hz,2H),7.12–7.06(m,3H),7.05(s,1H),3.98(s,6H),3.51–3.40(m,4H),3.29–3.21(m,4H),2.93(s,3H).實施例19：4-(4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸叔丁酯(I-19)步驟1：制備4-(4-(乙氧基羰基)苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯將504毫克4-氟苯甲酸乙酯溶于3毫升二甲亞砜中，加入710微升1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯和622毫克碳酸鉀，在氬氣保護下升溫至120℃，攪拌37小時后停止加熱，加入15毫升水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝95:5–90:10，V/V)分離得到353毫克無色油狀物，收率33.8％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝9.0Hz,2H),6.67(d,J＝8.6Hz,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.71–3.53(m,6H),3.31(t,J＝6.1Hz,1H),3.20(t,J＝6.1Hz,1H),2.03–1.91(m,2H),1.50–1.31(m,12H).步驟2：制備4-(4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸叔丁酯將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成4-(4-(乙氧基羰基)苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得白色固體4-(4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸叔丁酯。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.86(d,J＝8.4Hz,1H),8.71(d,J＝10.1Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),6.66(s,1H),3.97(s,6H),3.71–3.55(m,6H),3.29(dt,J＝31.1,5.9Hz,2H),2.08–1.94(m,2H),1.41(d,J＝16.3Hz,9H).實施例20：4-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(I-20)步驟1：制備4-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺將25毫克4-(4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸叔丁酯溶于0.5毫升二氯甲烷中，加入0.06毫升三氟乙酸，室溫攪拌過夜，反應液濃縮蒸干，殘余物溶于甲醇中，滴加氨水調節PH值大于7，濃縮蒸干，殘余物采用制備型薄層色譜分離(二氯甲烷：甲醇＝10:1，V/V)分離得到18毫克米白色固體，收率85.2％。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.99–6.91(m,3H),3.99(s,6H),3.92–3.86(m,2H),3.73(t,J＝6.1Hz,2H),3.44–3.37(m,2H),3.28–3.21(m,2H),2.25–2.15(m,2H).實施例21：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲酰胺(I-21)步驟1：制備4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲酸乙酯將337毫克4-氟苯甲酸乙酯溶于2毫升二甲亞砜中，加入300微升1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷和415毫克碳酸鉀，在氬氣保護下升溫至120℃，攪拌25小時后停止加熱，加入10毫升水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分離得到305毫克黃色固體，收率58.1％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝9.1Hz,2H),6.65(d,J＝9.1Hz,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.67–3.59(m,2H),3.54(t,J＝6.3Hz,2H),2.76–2.67(m,2H),2.59–2.51(m,2H),2.38(s,3H),2.08–1.96(m,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).步驟2：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得米白色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝8.3Hz,1H),8.00(d,J＝9.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(s,1H),6.92(d,J＝9.1Hz,2H),3.99(s,6H),3.89–3.79(m,2H),3.66(t,J＝6.3Hz,2H),3.28–3.20(m,2H),3.17–3.09(m,2H),2.75(s,3H),2.28–2.17(m,2H).實施例22：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(哌啶-1-基)苯甲酰胺(I-22)步驟1：制備4-(哌啶-1-基)苯甲酸乙酯將337毫克4-氟苯甲酸乙酯溶于2毫升二甲亞砜中，加入0.24毫升哌啶和415毫克碳酸鉀，在氬氣保護下升溫至100℃，攪拌18小時后停止加熱，加入10毫升水稀釋反應液，用 乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝99:1–98:2，V/V)分離得到400毫克白色固體，收率85.7％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝9.1Hz,2H),6.85(d,J＝9.1Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.36–3.29(m,4H),1.73–1.60(m,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).步驟2：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(哌啶-1-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成4-(哌啶-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得黃色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(哌啶-1-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.30(s,1H),8.86(d,J＝8.4Hz,1H),8.81(s,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.66(s,1H),3.97(s,6H),3.44–3.24(m,4H),1.93–1.65(m,6H).實施例23：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-嗎啉基苯甲酰胺(I-23)步驟1：制備4-嗎啉基苯甲酸乙酯將337毫克4-氟苯甲酸乙酯溶于2毫升嗎啉中，在氬氣保護下升溫至120℃，攪拌25小時后停止加熱，反應液濃縮蒸干，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝95:5–90:10，V/V)分離得到330毫克白色固體，收率70.1％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.9Hz,2H),6.86(d,J＝8.9Hz,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.89–3.82(m,4H),3.31–3.24(m,4H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).步驟2：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-嗎啉基苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成4-嗎啉基苯甲酸乙酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得黃色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-嗎啉基苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.38(s,1H),10.83(s,1H),8.39(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.16–6.95(m,4H),3.98(s,6H),3.85–3.68(m,4H),3.31–3.18(m,4H).實施例24：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-24)步驟1：制備1-甲基-4-苯基哌啶將645毫克4-苯基哌啶溶于13毫升四氫呋喃中，加入1.7毫升甲醛和1.700克三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫攪拌19小時，反應液濃縮蒸干，殘余物溶于二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液中，分液，用二氯甲烷萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝95:5，V/V)分離得到380毫克無色油狀物，收率54.2％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.34–7.16(m,5H),2.97(d,J＝11.6Hz,2H),2.55–2.41(m,1H),2.32(s,3H),2.10–1.99(m,2H),1.91–1.76(m,4H).步驟2：制備4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯將380毫克1-甲基-4-苯基哌啶溶于3.8毫升無水二氯甲烷中，在氬氣保護下冷卻至-30℃，加入0.75毫升草酰氯和1.182克三氯化鋁，攪拌1小時，恢復至室溫后攪拌2小時；冷卻至0℃，緩慢滴加無水甲醇至反應液澄清，恢復至室溫后攪拌18小時；0℃下滴加飽和碳酸鈉水溶液淬滅反應，乙酸乙酯稀釋反應液，過濾，乙酸乙酯洗濾餅，濾液分液，有機相依次用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝98:2–90:10，V/V)分離得到437毫克黃色油狀物，收率86.3％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),3.89(s,3H),3.04(d,J＝11.3Hz,2H),2.62–2.49(m,1H),2.36(s,3H),2.19–2.06(m,2H),1.92–1.77(m,4H).步驟3：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得黃色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.53(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(s,1H),3.99(s,6H),3.56(d,J＝12.2Hz,2H),3.07(dd,J＝13.1,11.4Hz,2H),3.01–2.93(m,1H),2.87(s,3H),2.21–1.92(m,4H).實施例25：N-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-25)步驟1：制備6-溴-1H-吲唑-3-胺將400毫克4-溴-2-氟苯腈溶于6毫升正丁醇中，加入0.46毫升水合肼(85％，w/w)，升溫至100℃，攪拌14小時后停止加熱，反應液濃縮至2毫升，過濾，水和少量乙酸乙酯洗濾餅，濾餅真空干燥，得到336毫克淺桔色固體，收率79.2％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ11.50(s,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(d,J＝1.0Hz,1H),7.02(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),5.46(s,2H).步驟2：制備6-(3，5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-胺將212毫克6-溴-1H-吲唑-3-胺和265毫克2-(3,5-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷溶于10毫升二氧六環中，依次加入4毫升碳酸鈉水溶液(1摩爾每升)和74毫克[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀，在氬氣保護下升溫至100℃，攪拌11小時后停止加熱，反應液過濾，乙酸乙酯洗濾餅，濾液濃縮蒸干，殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分離得到209毫克粉紅色固體，收率77.6％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ11.42(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.19(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.79(d,J＝2.3Hz,2H),6.50(t,J＝2.2Hz,1H),5.37(s,2H),3.81(s,6H).步驟3：制備4-(4-((6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯將6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺換成6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-胺，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例4中的步驟2，得米黃色固體4-(4-((6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(s,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝2.1Hz,2H),6.49(t,J＝2.1Hz,1H),3.85(s,6H),3.71–3.52(m,4H),3.45–3.22(m,4H),1.50(s,9H).步驟4：制備N-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺將48毫克4-(4-((6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于0.8毫升二氯甲烷中，加入0.13毫升三氟乙酸，室溫攪拌過夜，反應液濃縮蒸干，殘余物溶于甲醇中，滴加氨水調節PH值大于7，濃縮蒸干，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝98:2–96:4，V/V)分離得到6毫克黃色固體，收率15.2％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.82(s,1H),10.60(s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.37(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝2.2Hz,2H),6.54(t,J＝1.9Hz,1H),3.83(s,6H),3.58–3.47(m,4H),3.20(s,4H).實施例26：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-26)步驟1：制備6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-胺將848毫克6-溴-1H-吲唑-3-胺和2.664克2-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷溶于40毫升二氧六環中，依次加入16毫升碳酸鈉水溶液(1摩爾每升)和300毫克[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀，在氬氣保護下升溫至100℃，攪拌18小時后停止加熱，反應液過濾，乙酸乙酯洗濾餅，濾液分液，用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分離得到1.308克黃色固體，收率96.7％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ11.45(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.97(s,1H),6.66(d,J＝8.2Hz,1H),5.40(s,2H),3.96(s,6H).步驟2：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺將203毫克6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-胺和236毫克4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯溶于3毫升甲苯中，逐滴加入1.2毫升三甲基鋁的甲苯溶液(2摩爾每升)，在氬氣保護下升溫至60℃，攪拌65小時后停止加熱，甲醇淬滅反應，反應液濃縮蒸干，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–90:10，V/V)分離得到5毫克白色固體，收率1.5％。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.97(d,J＝8.9Hz,2H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(s,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,2H),6.92(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),6.88(s,1H),3.98(s,6H),3.81(dd,J＝12.4,2.4Hz,2H),3.03–2.93(m,2H),2.46–2.36(m,2H),1.18(d,J＝6.4Hz,6H).實施例27：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-27)步驟1：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例26中的步驟2，得白色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.06(d,J＝8.9Hz,2H),6.92(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),6.88(s,1H),3.97(s,6H),3.46–3.35(m,4H),2.73–2.53(m,4H),2.37(s,3H).實施例28：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲酰胺(I-28)步驟1：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例26中的步驟2，得桔色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲酰胺。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.96(d,J＝8.9Hz,2H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(s,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.85(d,J＝9.0Hz,2H),3.98(s,6H),3.74–3.66(m,2H),3.62(t,J＝6.2Hz,2H),2.83–2.76(m,2H),2.66–2.60(m,2H),2.40(s,3H),2.11–2.03(m,2H).實施例29：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-29)步驟1：制備6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺將339毫克6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺溶于1.5毫升無水N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入40毫克氫化鈉，在氬氣保護下攪拌30分鐘；加入64微升碘化鉀，恢復至室溫攪拌過夜。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分離得到281毫克黃色固體，收率79.6％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),5.76(s,2H),3.97(s,6H),3.72(s,3H).步驟2：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺將6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺換成6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例8中的步驟1，得白色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,DMSO)δ10.94(s,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,2H),7.22–6.98(m,4H),4.07(s,3H),3.99(s,8H),3.10(s,4H),2.67(s,3H).實施例30：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲酰胺(I-30)步驟1：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲酰胺將6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺換成6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例21中的步驟2，得白色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,DMSO)δ10.85(s,1H),8.43(d,J＝8.3Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(s,1H),6.88(d,J＝8.9Hz,2H),3.99(s,9H),3.93–3.71(m,2H),3.55(t,J＝6.1Hz,2H),3.25–2.98(m,2H),2.78(s,3H),2.43–2.09(m,2H).實施例31：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-31)步驟1：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得白色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.46(s,1H),11.10(s,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.53(d,J＝7.3Hz,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(s,1H),3.99(s,6H),3.38(s,4H),2.85(s,4H).實施例32：2-氯-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-32)步驟1：制備2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯將0.72毫升2-氯-4-氟苯甲酸甲酯溶于5毫升二甲亞砜中，加入0.67毫升1-甲基哌嗪和1.041克碳酸鉀，在氬氣保護下升溫至120℃，攪拌18小時后停止加熱，加入25毫升水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分離得到379毫克黃色油狀物，收率28.1％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.9Hz,1H),6.87(d,J＝2.6Hz,1H),6.73(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.38–3.28(m,4H),2.58–2.48(m,4H),2.34(s,3H).步驟2：制備2-氯-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得白色固體2-氯-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.40(s,1H),10.95(s,1H),8.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(s,1H),7.03(s,1H),6.98(d,J＝8.9Hz,1H),3.98(s,6H),3.31–3.20(m,4H),2.48–2.39(m,4H),2.23(s,3H).實施例33：3-氯-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪 -1-基)苯甲酰胺(I-33)步驟1：制備3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯將0.36毫升3-氯-4-氟苯甲酸甲酯溶于2.5毫升二甲亞砜中，加入0.334毫升1-甲基哌嗪和520毫克碳酸鉀，在氬氣保護下升溫至120℃，攪拌14小時后停止加熱，加入13毫升水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–97:3，V/V)分離得到325毫克黃色油狀物，收率48.2％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.28–3.09(m,4H),2.72–2.53(m,4H),2.37(s,3H).步驟2：制備3-氯-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得白色固體3-氯-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.46(s,1H),11.12(s,1H),8.39(d,J＝8.3Hz,1H),8.17(d,J＝2.1Hz,1H),8.06(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(s,1H),3.98(s,6H),3.23–3.08(m,4H),2.81–2.57(m,4H),2.36(s,3H).實施例34：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-34)步驟1：制備4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯將1.702克4-氟-2-甲氧基苯甲酸溶于14毫升甲醇中，加入0.5毫升硫酸，升溫至回流，攪拌23小時后停止加熱，反應液濃縮蒸干，殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗至無氣泡產生，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝97:3，V/V)分離得到1.805克無色油狀物，收率98.0％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.91–7.81(m,1H),6.74–6.62(m,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H).步驟2：制備2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯將921毫克4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯溶于5毫升二甲亞砜中，加入0.67毫升1-甲基哌嗪和1.040克碳酸鉀，在氬氣保護下升溫至120℃，攪拌18小時后停止加熱，加入25毫升水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分離得到783毫克黃色油狀物，收率59.2％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.45(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),6.37(d,J＝1.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.38–3.28(m,4H),2.59–2.50(m,4H),2.35(s,3H).步驟3：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得白色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.36(s,1H),10.28(s,1H),8.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(s,1H),6.69(dd,J＝9.1,1.7Hz,1H),6.64(s,1H),4.05(s,3H),3.98(s,6H),3.48–3.34(m,4H),2.27(s,3H).實施例35：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-35)步驟1：制備4-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯將1.702克4-氟-3-甲氧基苯甲酸溶于14毫升甲醇中，加入0.15毫升硫酸，升溫至回流，攪拌17小時后停止加熱，反應液濃縮蒸干，殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗至無氣泡產生，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮蒸干，真空干燥，得到1.772克黃色油狀物，收率96.2％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.71–7.60(m,2H),7.17–7.07(m,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H).步驟2：制備3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯將921毫克4-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯溶于5毫升二甲亞砜中，加入0.67毫升1-甲基哌嗪和1.037克碳酸鉀，在氬氣保護下升溫至120℃，攪拌22小時后停止加熱，加入25毫升水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–97:3，V/V)分離得到253毫克黃色油狀物，收率19.1％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.88(s,3H),3.28–3.08(m,4H),2.69–2.55(m,4H),2.36(s,3H).步驟3：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得白色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.44(s,1H),11.04(s,1H),8.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.79–7.65(m,2H),7.15–6.97(m,3H),3.99(s,6H),3.90(s,3H),3.28–3.06(m,4H),3.00–2.68(m,4H).實施例36：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺(I-36)步驟1：制備6-(4-甲基哌嗪-1-基)煙酸甲酯將858毫克6-氯煙酸甲酯溶于13毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.67毫升1-甲基哌嗪和5毫升N,N-二異丙基乙胺，在氬氣保護下升溫至80℃，攪拌9小時后停止加熱，加入65毫升水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–97:3，V/V)分離得到1.063克橘黃色固體，收率90.4％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝1.7Hz,1H),8.01(dd,J＝9.0,1.6Hz,1H),6.59(d,J＝9.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.74–3.66(m,4H),2.54–2.45(m,4H),2.34(s,3H).步驟2：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6-(4-甲基 哌嗪-1-基)煙酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成6-(4-甲基哌嗪-1-基)煙酸甲酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得米黃色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺。1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.42(s,1H),10.98(s,1H),8.88(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(d,J＝8.3Hz,1H),8.25(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(s,1H),7.02(d,J＝9.1Hz,1H),3.98(s,6H),3.84(s,4H),2.94(s,4H),2.58(s,3H).實施例37：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(I-37)步驟1：制備5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲腈將281毫克氫化鈉溶于14毫升無水N,N-二甲基甲酰胺中，逐滴加入0.72毫升1-甲基哌嗪，在氬氣保護下室溫攪拌30分鐘；逐滴加入5-氟吡啶甲腈的N,N-二甲基甲酰胺溶液(611毫克5-氟吡啶甲腈溶于4.5毫升N,N-二甲基甲酰胺)，室溫攪拌24小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–97:3，V/V)分離得到589毫克淺黃色固體，收率58.2％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝2.9Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,0.5Hz,1H),7.08(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),3.43–3.33(m,4H),2.60–2.51(m,4H),2.36(s,3H).步驟2：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲腈，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得白色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺。1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.48(s,1H),10.64(s,1H),8.56(d,J＝8.3Hz,1H),8.46(d,J＝1.7Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(s,1H),3.98(s,6H),3.56(s,4H),2.87(s,4H).實施例38：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(I-38)步驟1：制備5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯將863毫克5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯溶于13毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.67毫升1-甲基哌嗪和5毫升N,N-二異丙基乙胺，在氬氣保護下升溫至80℃，攪拌2小時后停止加熱，加入65毫升水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–97:3，V/V)分離得到1.024克米黃色固體，收率86.7％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝1.3Hz,1H),8.12(d,J＝1.3Hz,1H),3.95(s,3H),3.81–3.72(m,4H),2.56–2.47(m,4H),2.35(s,3H).步驟2：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得白色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺。1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.47(s,1H),10.56(s,1H),8.79(d,J＝1.1Hz,1H),8.51(d,J＝8.3Hz,1H),8.42(d,J＝0.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(s,1H),3.98(s,6H),3.78(s,4H),2.29(s,3H).實施例39：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酰胺(I-39)步驟1：制備5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯將0.75毫升5-溴噻吩-2-甲酸乙酯溶于50毫升無水甲苯中，依次加入0.67毫升1-甲基哌嗪、312毫克(±)-2,2’-雙(二苯基膦)-1,1’-聯萘、2.281克碳酸銫和113毫克醋酸鈀，在氬氣保護下升溫至110℃，攪拌18小時后停止加熱，反應液過濾，用乙酸乙酯洗濾餅，濾液濃縮蒸干，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分離得到710毫克棕黃色固體，收率55.7％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝4.3Hz,1H),6.01(d,J＝4.3Hz,1H),4.27(q, J＝7.1Hz,2H),3.34–3.18(m,4H),2.61–2.49(m,4H),2.34(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).步驟2：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得黃色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酰胺。1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.39(s,1H),10.92(s,1H),8.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝4.0Hz,1H),7.06(d,J＝9.4Hz,2H),6.36(d,J＝3.8Hz,1H),3.98(s,6H),3.49(s,4H),3.20(s,4H),2.72(s,3H).實施例40：N-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-40)步驟1：制備2-氯-6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)煙腈將550毫克2-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)煙腈溶于20毫升無水乙腈中，加入1.420克1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽，在氬氣保護下室溫攪拌24小時，反應液濃縮蒸干，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝93:7–90:10，V/V)分離得到91毫克黃色固體，收率14.6％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.77(t,J＝8.0Hz,1H),3.92(s,6H).步驟2：制備6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺將91毫克2-氯-6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)煙腈溶于3毫升乙醇中，加入335微升水合肼(85％，w/w)，升溫至70℃，攪拌18小時后停止加熱，反應液濃縮蒸干，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–97:3，V/V)分離得到46毫克棕黃色固體，收率51.8％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.09(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.16–7.03(m,2H),5.67(s,2H),3.91(s,6H).步驟3：制備N-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺將6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺換成6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例8中的 步驟1，得米白色固體N-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.49(s,1H),10.92(s,1H),8.41(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.22–7.05(m,3H),4.16–3.99(m,2H),3.93(s,6H),3.64–3.41(m,2H),3.29–2.99(m,4H),2.81(s,3H).實施例41：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-41)步驟1：制備2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯將0.44毫升4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯溶于1.5毫升二甲亞砜中，加入0.40毫升1-甲基哌嗪和495毫克碳酸鉀，在氬氣保護下升溫至100℃，攪拌23小時后停止加熱，加入7.5毫升水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物柱層析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–97:3，V/V)分離得到342毫克黃色油狀物，收率46.2％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.5Hz,1H),6.70(d,J＝9.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.39–3.26(m,4H),2.63–2.50(m,7H),2.35(s,3H).步驟2：制備N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺將4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯換成2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實施例6中的步驟6，得白色固體N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.35(s,1H),10.75(s,1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(s,1H),6.88(d,J＝9.7Hz,2H),3.98(s,6H),3.41(s,4H),2.89(s,4H),2.53(s,3H),2.47(s,3H).實施例42：化合物分子水平對FGFR1、FGFR2酶活的影響1、試驗方法將酶反應底物Poly(Glu,Tyr)4:1用無鉀離子的PBS(10mM磷酸鈉緩沖液，150mMNaCl,pH7.2-7.4)稀釋成20μg/mL，125μL/孔包被酶標板，置37℃反應12-16小時。棄去孔中液體后洗板，用200μL/孔的T-PBS(含0.1％Tween-20的PBS)洗板三次，每次5分鐘。于37℃烘箱中干燥酶標板1-2小時。每孔加入用反應緩沖液(50mMHEPESpH7.4,50mMMgCl2,0.5mMMnCl2,0.2mMNa3VO4,1mMDTT)稀釋的ATP溶液50μL，終濃度5μM。化合物用DMSO稀釋成合適的濃度，1μL/孔或者或含相應濃度的DMSO(陰性對照孔)，再加入用49μL反應緩沖液稀釋的FGFR1、FGFR2激酶域重組蛋白啟動反應，每次實驗需設無ATP對照孔兩孔。置37℃搖床(100rpm)反應1小時。T-PBS洗板三次。加入一抗PY99稀釋液100μL/孔，37℃搖床反應0.5小時。T-PBS洗板三次。加入二抗辣根過氧化物酶標記羊抗鼠的IgG稀釋液100μL/孔，37℃搖床反應0.5小時。T-PBS洗板三次。加入2mg/ml的OPD顯色液100μL/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液(pH＝5.4)稀釋)，25℃避光反應1-10分鐘。(OPD溶解時需用超聲，顯色液需現配現用)。加入2MH2SO450μL/孔中止反應，用可調波長式微孔板酶標儀SPECTRAMAX190讀數，波長為490nm。樣品的抑制率通過下列公式求得：IC50值采用酶標儀隨機附帶軟件以四參數法回歸求得。2、實驗結果表2.化合物對FGFR1和FGFR2酶活抑制活性實施例中的化合物FGFR1FGFR2I-1CBI-2CN/AI-3ABI-4N/ABI-5CBI-6AN/AI-7N/AAI-8AN/AI-9AN/AI-10AN/AI-11AN/AI-12AN/AI-13AN/AI-14AN/AI-15AAI-16AAI-17AAI-18AAI-19BN/AI-20AN/AI-21AN/AI-22BN/AI-23AN/AI-24AN/AI-25N/AAI-26AAI-27AN/AI-28AAI-29CCI-30CCI-31AAI-32AAI-33AN/AI-34BBI-35AAI-36AAI-37AAI-38AAI-39AAI-40AA其中：A表示IC50小于10nMB表示IC50小于100nMC表示IC50大于100nM實施例43：化合物對BaF3/TEL-FGFR1細胞增殖的影響1、試驗方法化合物對BaF3/TEL-FGFR1細胞(細胞中TEL-FGFR1激酶區融合蛋白穩定表達在胞漿中，FGFR1持續激活，為FGFR1依賴性細胞株)的生長抑制檢測CCK-8細胞計數試劑盒(Dojindo)檢測。具體步驟如下：處于對數生長期的BaF3/TEL-FGFR1細胞按合適密度接種至96孔培養板中，每孔90μL，培養過夜后，加入不同濃度的化合物作用72hr，并設定溶劑對照組(陰性對照)。待化合物作用細胞72h后，化合物對細胞增殖的影響采用CCK-8細胞計數試劑盒(Dojindo)檢測，每孔加入10μLCCK-8試劑，置于37℃培養箱中放置2-4小時后，用全波長式微孔板酶標儀SpectraMax190讀數，測定波長為450nm。采用以下列公式計算化合物對腫瘤細胞生長的抑制率(％)：抑制率(％)＝(OD陰性對照孔-OD給藥孔)/OD陰性對照孔×100％。IC50值采用酶標儀隨機附帶軟件以四參數法回歸求得。2、實驗結果表3.化合物對BaF3/TEL-FGFR1細胞增殖抑制活性實施例中的化合物活性I-4DI-7AI-25D其中：A表示IC50小于8nMB表示IC50小于40nMC表示IC50小于200nMD表示IC50大于200nM實施例44：化合物對KG1細胞增殖的影響1、試驗方法化合物對急性髓源白血病細胞株KG1細胞(細胞中FGFR1OP2-FGFR1激酶區融合蛋白穩定表達在胞漿中，FGFR1持續激活，為FGFR1依賴性細胞株)的生長抑制檢測CCK-8細胞計數試劑盒(Dojindo)檢測。具體步驟如下：處于對數生長期的KG1細胞按合適密度接種至96孔培養板中，每孔90μL，培養過夜后，加入不同濃度的化合物作用72hr，并設定溶劑對照組(陰性對照)。待化合物作用細胞72h后，化合物對細胞增殖的影響采用CCK-8細胞計數試劑盒(Dojindo)檢測，每孔加入10μLCCK-8試劑，置于37℃培養箱中放置2-4小時后，用全波長式微孔板酶標儀SpectraMax190讀數，測定波長為450nm。采用以下列公式計算化合物對腫瘤細胞生長的抑制率(％)：抑制率(％)＝(OD陰性對照孔-OD給藥孔)/OD陰性對照孔×100％。IC50值采用酶標儀隨機附帶軟件以四參數法回歸求得。2、實驗結果表4.化合物對KG1細胞增殖抑制活性實施例中的化合物活性I-6AI-8AI-9AI-10AI-11BI-12AI-13AI-14AI-15AI-16AI-17BI-18CI-19DI-20BI-21AI-22DI-23BI-24AI-27C其中：A表示IC50小于8nMB表示IC50小于40nMC表示IC50小于200nMD表示IC50大于200nM實施例45：化合物對非小細胞肺癌細胞NCI-H1581裸小鼠移植瘤生長的影響取生長旺盛期的瘤組織剪切成1.5mm3左右，在無菌條件下，接種于裸小鼠右側腋窩皮下。裸小鼠皮下移植瘤用游標卡尺測量移植瘤直徑，待腫瘤生長至平均體積為120mm3左右將動物隨機分組。I-15100mg/kg和12.5mg/kg組，陽性對照藥物AZD454712.5mg/kg組，均每天口服給藥一次，連續給藥三周。溶劑對照組則給等量生理鹽水。整個實驗過程中，每周2次測量移植瘤直徑，同時稱量小鼠體重。腫瘤體積增長抑制率TGI％，計算公式如下：TGI％＝[1-(TVt-TV0)/(CVt-CV0)]×100％，TVt為治療組每次測量的瘤體積；TV0為治療組分籠給藥時所得瘤體積；CVt為對照組每次測量的瘤體積；CV0為對照組分籠給藥時所得瘤體積。實驗結果如圖1所示(tstudent’stestvs溶劑對照組，**p<0.01，***p<0.001)。結果顯示，I-15100mg/kg組腫瘤增長抑制率(TGI)為83.5％，而12.5mg/kg組腫瘤增長抑制率(TGI)為67.7％。在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。當前第1頁1 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