本發明涉及一種2-氨基-6-甲基煙酸的制造方法。詳細而言，本發明涉及一種以高收率且高純度制造2-氨基-6-甲基煙酸的方法，該2-氨基-6-甲基煙酸是用作醫藥或農藥有效成分的化合物的制造中間體化合物。
背景技術：
將2-氨基-6-甲基煙酸用作中間體制造的醫藥或農藥例如記載于國際公開第2005/33079號公報、日本特開2010-083861號公報及國際公開第2014/6945。
作為制造2-氨基-6-甲基煙酸的方法，已知有：將2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶在酸性條件下或堿性條件下進行水解，使得到的2-氯-6-甲基煙酸與氨反應的方法；使2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶在醇等有機溶劑中與氨反應而得到2-氨基-3-氰基-6-甲基吡啶之后，在酸性條件下或堿性條件下進行水解的方法等。例如，這些方法記載于日本特開2010-083861號公報、中國專利申請公開第101812016號說明書、國際公開第2007/76034號公報，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、第18卷、第6期、2206頁(2008)，Acta Poloniae Pharmaceutica、第38卷、第2期、145頁(1981)。
[化學式1]
[化學式2]
在現有的制造方法中，因殘留有未反應的原料等原因而不得不進行精制操作。另外，不能控制反應的副產物，現有的制造方法為目標物收率低的制造法。即，使2-氯-6-甲基煙酸在氨水溶液中反應時，作為副產物，生成約15～20％的2-羥基-6-甲基煙酸，因此難以提高2-氨基-6-甲基煙酸的收率。另外，使用醇等有機溶劑的2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶的氨基化反應，即使使用飽和的氨溶液也不能完成，需要進行溶劑的除去及利用柱色譜法等的精制。因此，現有的制造方法不一定是能夠以高收率且高純度得到目標物的簡便的制造方法。因此，期望開發能夠以高收率且高純度得到目標物的簡便的工業制造方法。
本發明人等為了解決上述問題，反復進行了深入研究，結果發現，使2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶在氨水溶液中反應時，可得到2-氨基-6-甲基煙酰胺，通過減壓等從反應液中除去氨之后，通過加入堿金屬氫氧化物等堿并進行反應，可得到高收率且高純度的2-氨基-6-甲基煙酸，從而完成了本發明。
即，在本發明的一個實施方式中，
提供一種由下式[I]：
[化學式3]
表示的2-氨基-6-甲基煙酸的制造方法，其包括：
(a)使由下式[II]：
[化學式4]
表示的2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶在氨水溶液中反應，以得到含有由下式[III]：
[化學式5]
表示的2-氨基-6-甲基煙酰胺的反應液；及
(b)從所述反應液中除去氨，接著使由所述式[III]表示的2-氨基-6-甲基煙酰胺與堿反應，以制造由所述式[I]表示的2-氨基-6-甲基煙酸。
另外，在本發明的一個實施方式中，從由所述式[II]表示的2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶用一鍋法合成制造由所述式[I]表示的2-氨基-6-甲基煙酸。
實施方式的描述
下面，詳細地說明本發明。
在本發明的制造方法的一個實施方式中，在上述式[II]的化合物中加入2～100倍摩爾、優選10～50倍摩爾的5～30％的氨水溶液、優選20～30％的氨水溶液，在0～200℃下攪拌5分鐘～10小時，優選在120～180℃下攪拌2～10小時。其后，通過減壓等除去含有上述式[III]的化合物的反應液中的氨，將1～10倍摩爾、優選1～4倍摩爾的氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿加入到含有上述式[III]的化合物的反應液中，在0～100℃下攪拌5分鐘～5小時，優選在80～100℃下攪拌2～5小時。反應后，為了得到上述式[I]的化合物，在反應液中加入鹽酸等酸進行中和，過濾出析出的結晶。通過將過濾出的結晶用水清洗后進行干燥，可以非常容易地以高收率且高純度得到作為目標化合物的上述式[I]的化合物。
在本發明的制造方法的一個實施方式中，在上述式[II]的化合物中加入5～30％的氨水溶液，優選20～30％的氨水溶液。
在本發明的制造方法的一個實施方式中，相對于上述式[II]的化合物，使用2～100倍摩爾、優選10～50倍摩爾的氨水溶液。
在本發明的制造方法的一個實施方式中，上述式[II]的化合物與氨水溶液的反應是一邊在0～200℃下攪拌5分鐘～10小時、優選一邊在120～180℃下攪拌2～10小時，一邊進行的。
在本發明的制造方法的一個實施方式中，含有上述式[III]的化合物的反應液中的氨的除去是通過減壓等操作進行的。
在本發明的制造方法的一個實施方式中，使上述式[III]的化合物與堿進行反應時，在含有上述式[III]的化合物且除去了氨的反應液中，加入相對于上述式[III]的化合物為1～10倍摩爾、優選1～4倍摩爾的堿。
在本發明的制造方法的一個實施方式中，上述式[III]的化合物與堿的反應是一邊在0～100℃下攪拌5分鐘～5小時、優選一邊在80～100℃下攪拌2～5小時，一邊進行的。
在本發明的制造方法的一個實施方式中，上述式[III]的化合物與堿的反應后，為了得到上述式[I]的化合物，在反應液中加入鹽酸等酸進行中和，過濾出析出的結晶。另外，通過將過濾出的結晶用水清洗后進行干燥，可以得到作為目標化合物的上述式[I]的化合物。
本發明的制造方法中，作為上述式[III]的化合物與堿的反應所使用的堿，可列舉：例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物；例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫等堿金屬碳酸鹽；例如氫氧化鎂或氫氧化鈣等堿土金屬氫氧化物；例如碳酸鎂或碳酸鈣等堿土金屬碳酸鹽。優選列舉氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
本發明的制造方法中所使用的由上述式[II]表示的2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶可以使用市售的2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶，或按照例如Heterocycles、第41卷、第6期、1307頁(1995)中所記載的方法、由公知化合物直接合成而得。
通過本發明的制造方法所制造的上述式[I]的化合物，作為用作醫藥或農藥有效成分的化合物的制造中間體化合物是有用的。
在本發明的制造方法的一個實施方式中，使上述式[II]的化合物在氨水溶液中反應，得到含有上述式[III]的化合物的反應液之后，從所述反應液中除去氨，接著，將上述式[III]表示的化合物不進行分離而與堿反應，可以制造上述式[I]表示的目標化合物。即，在本發明的制造方法的一個實施方式中，用一鍋法進行使上述式[II]的化合物在氨水溶液中反應，得到含有上述式[III]的化合物的反應液，以及從所述反應液中除去氨，接著使由上述式[III]表示的化合物與堿反應，制造由上述式[I]表示的目標化合物。
實施例
以下，通過實施例進一步說明本發明，但本發明的范圍并不受這些實施例任何限定。
實施例1
2-氨基-6-甲基煙酸的合成
在2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶(6.10g)中加入28％氨水溶液(70mL)，在高壓釜中在170℃反應7小時。將反應液冷卻至室溫，在減壓下除去氨。在除去了氨的反應液中加入氫氧化鉀(9.00g)，在100℃下加熱攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，滴加4N鹽酸，調節pH為4～5。過濾出析出的結晶，用水進一步清洗并進行風干。得到2-氨基-6-甲基煙酸5.04g(收率82.9％)。用液體色譜法實施純度分析，結果為97.06％的高純度。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.28(3H,s),6.44(1H,d),6.82-7.44(2H.br),7.92(1H,d)
比較例1
在2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶(3.05g)中加入75％硫酸(10mL)，在100℃下加熱攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，逐步注入到冰水中。攪拌冰水10分鐘，過濾出析出的結晶并進行干燥。得到2-氯-6-甲基煙酸2.91g(85％)。在得到的2-氯-6-甲基煙酸(2.91g)中加入28％氨水溶液(35mL)，在高壓釜中于170℃反應40小時。將反應液冷卻至室溫，在減壓下除去氨。過濾出析出的結晶，用水進一步清洗并進行風干。得到2-氨基-6-甲基煙酸1.91g(收率74％)。總收率62.9％。
比較例2
向乙醇(50mL)中通入氨氣，制備氨氣的乙醇飽和溶液(約10％)。向其中加入2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶(3.05g)，在高壓釜中在170℃反應15小時。將反應液冷卻至室溫，在減壓下進行濃縮。向殘渣中加入水并用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮。對得到的殘渣利用硅膠柱色譜法(乙烷：乙酸乙酯＝9：1→1：9的梯度)進行精制，得到2-氨基-3-氰基-6-甲基吡啶1.10g(41％)。向得到的2-氨基-3-氰基-6-甲基吡啶1.10g中加入15％氫氧化鉀(10mL)，在100℃下加熱攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，滴加4N鹽酸，調節pH為4～5。過濾出析出的結晶，用水進一步清洗并進行風干。得到2-氨基-6-甲基煙酸1.18g(收率94％)。總收率38.5％。
如上述所示，本發明的制造方法是以高收率且高純度制造2-氨基-6-甲基煙酸的方法，該2-氨基-6-甲基煙酸是用作醫藥或農藥有效成分的化合物的制造中間體化合物。