本發明涉及一種用于獲得索迪叮(sordidin)的方法，其包括為了工業合成索迪叮(由黑色雄性香蕉象鼻蟲(Cosmopolites sordidus)發出的聚集信息素)而用于制備反應中間體的過程。
背景技術：
“Cosmopolites sordidus”象鼻蟲是香蕉種植園最具破壞性的昆蟲，它已傳遍了整個世界。合成索迪叮用于放置在香蕉種植園地面上的凹陷落體陷阱(與殺蟲劑或病原體相關聯)中，以減少和控制象鼻蟲群體。考慮到有可能在處理香蕉種植園中使用的體積，能夠使用豐富和/或廉價的原料和最少的成本在工業上合成該信息素化合物是重要的。本發明的目標是一種用于工業合成索迪叮的關鍵中間體的新方法。
具有化學式2,8-二氧雜-1-乙基-3,5,7-三甲基雙環(3,2,1)辛烷的索迪叮的化學結構中具有在位置1,3,5和7處的四個手性中心。由于其雙環結構(參見下式)，存在四種異構體a，b，c和d，它們通過在位置3和7處的碳原子的絕對構型區分，中心1和5處構型固定。
異構體d(1S，3R，5R，7S)對應于“Cosmopolites sordidus”的天然信息素，其于1995年被首次分離并表征結構(J.Beauh空氣e,Tetrahedron Letters,36(7)1043-1046,1995)(參見下式)
索迪叮的異構體a，b，c，d的化學式
從化學以及生物學角度看，分子的不對稱性是重要的(K.Mori,Biosci.Biotech.Biochem.,60(12)1925-1932,1996)。例如，對于某些昆蟲，單一立體異構體可以是生物活性的而其他可以抑制信息素的作用。在由香蕉象鼻蟲發出的氣味中，僅發現立體異構體d形式的索迪叮(1S，3R，5R，7S)(K.Mori,Tetrahedron Lett.,37 3741-3744,1996)，但是該領域的研究已經表明，4種立體異構體的外消旋混合物保持生物活性(I.O.Ndiege,Naturwissenschaften,83 280-282 1996)。因此，在索迪叮的情況下，導致純對映體的合成方法(D.J.Wardrop,Tetrahedron Lett.,43 737-739,2002；D.Enders,Eur.J.Org.Chem,2677-2683 2005,and J.S.Yadav,Tetrahedron,64 2063-2070,2008)不是最受關注的，因為實現它們是復雜的并且使用昂貴的催化劑，具有有限的應用增益。
Ducrot描述了用于外消旋合成的方法(P.H.Ducrot,Synth.Comm.,26(21)3923-3928,1996)。該合成的起點是一種廉價的原料：3-戊酮(在圖2中標示為1)，與Jayaraman提出的合成(S.Jayaraman,J.Chem.Ecol.,23 1145-1161,1997)相反，其使用在工業上不容易獲得的原料。
根據Ducrot的合成方法包括十二個步驟。申請人采納進行任何化學反應和其導致中間體的分離的處理的文字。
在Ducrot方法中，采用3-戊酮并且在2個反應步驟之后，合成以下烯烴中間體：2-乙基-2-(戊-4-烯-2-基)-1,3-二氧戊環(下文化合物3)。
根據由Ducrot所述的方法，然后該化合物3經由其它6個步驟轉化為相應的酮(下文的化合物4)：
4-(2-乙基-1,3-二氧戊環-2-基)戊-2-酮。
在4個反應步驟之后化合物4轉而轉化成索迪叮，例如通過Ducrot所描述的。
需要注意的是轉化化合物3到4的6個步驟不僅導致合成的全產量的下降，而且它們還使用在工業規模上不建議的試劑，尤其包括四氧化鋨(OsO4)，其是非常有毒的試劑。
因此，看來需要這樣一種合成索迪叮的方法，其不僅涉及盡可能少的反應步驟數量從而使其能夠獲得具有工業上最優產量的索迪叮并且盡可能地避免使用昂貴，危險或危害極大的試劑和/或溶劑。
技術實現要素：
因此，本發明提議提供一種用于合成索迪叮的新方法，所述方法涉及減少的反應步驟數目，所述方法包括中間體的新合成路線。
為此目的，因此本發明涉及一種制備索迪叮的方法，其包括通過以下反應制備4-(2-乙基-1,3-二氧戊環-2-基)戊-2-酮(化合物4)的步驟
2-乙基-2-(戊-4-烯-2-基)-1,3-二氧戊環(化合物3)
在選自包括過渡金屬有機金屬配合物的組的催化劑的存在下氧化。
在一個具體的實施方案中，根據本發明的方法包括通過與烷基鹵化鎂偶聯鎂將化合物4轉化成化合物5，然后通過氧化將化合物5轉化成化合物6，例如用過氧酸，如過乙酸、過丙酸或間氯過氧苯甲酸，然后利用例如金屬氫化物通過環氧化物的開環將化合物6轉化成化合物7，然后例如在酸介質下，通過環化將化合物7轉化成索迪叮。
因此，本發明能夠通過其中在單個步驟中使用化合物3獲得化合物4的方法獲得索迪叮。
因此，這個方法能夠大幅減少與Ducrot描述的方法有關的在合成索迪叮期間的步驟的數量。
事實上，在由Ducrot所公開的方法中，將化合物3轉化成化合物4涉及不小于六個步驟，而根據本發明的方法能夠在單個步驟中將化合物轉變成化合物4。因此，大幅增加了根據本發明合成索迪叮的總產量，本發明包括通過化合物3在選自包括過渡金屬有機金屬配合物的組的催化劑的存在下氧化的反應獲得化合物4的方法。
在將化合物3轉化為4的步驟中使用的溶劑，單獨或作為混合物，如水、丙酮或例如DMF，相比于Ducrot所述的溶劑(THF和CH2Cl2)基本上是不太危險并更好地適應工業發展。
因此，根據本發明的方法具有提高使用化合物3合成索迪叮的總體反應的產量的寶貴優點，同時還使用對于操作者以及環境幾乎無害或根本無害的溶劑。最后，根據本發明的這種方法可以容易地工業化。
下文的流程圖概括了根據本發明的用于獲得索迪叮的方法，其包括用于使用化合物3獲得化合物4的方法。
流程圖：根據本發明使用化合物3在5個步驟中合成索迪叮。
因此，本發明的目標是一種用于合成索迪叮的方法，其包括可使用化合物3通過在選自過渡金屬有機金屬配合物的催化劑的存在下的氧化反應獲得化合物4的步驟。
在本發明的一個實施方案中，在選自空氣、富氧空氣、氧氣O2和具有通式R-OOH的氫過氧化物的氧化劑的存在下進行化合物3到化合物4的氧化反應，其中R可以是氫原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基，特別是叔丁基或枯基芳基。
在本發明的這個具體實施方案中，化合物3到化合物4的氧化反應的氧化劑可以選自空氣、氧氣、tBuOOH或H2O2。
在本發明的一個實施方案中，化合物3到化合物4的氧化反應的催化劑選自過渡金屬有機金屬配合物。在本發明的這樣一個特定的實施方案中，化合物3到化合物4的氧化反應的催化劑可以被選自胺、膦和酞菁的配體配合。
在本發明的一個具體實施方案中，化合物3到化合物4的氧化反應的催化劑選自Ni、Rh、Ir、Pd、Co或Pt基的過渡金屬有機金屬配合物。
在特定的實施方案中，化合物3到化合物4的氧化反應的催化劑可以選自鈀(II)化合物，如PdCl2，Pd(乙酸)2、Pd(乙酸)(三氟甲磺酸)、Pd(OH)2或PdBr2。在進一步優選的實施方案中，化合物3到化合物4的氧化反應的催化劑為Pd(乙酸)2。
在本發明的另一具體實施方案中，化合物3到化合物4的氧化反應的催化劑可以選自鎳(II)化合物，如Ni(乙酸)2、NiCl2或NiBr2。
在本發明的一個實施方案中，化合物3到化合物4的氧化反應的催化劑可以選自鈷化合物Co(NO3)2、CoCl2、CoBr2或Co(乙酸)2。
最后，在本發明的另一個實施方案中，化合物3到化合物4的氧化反應的催化劑可以選自銠(Ⅲ)化合物，如Rh(Cl)或Rh(ClO4)3。
在本發明的一個實施方案中，根據本發明的方法包括添加化合物3到化合物4的氧化反應的催化劑的再生劑，其可以選自銅或鐵基再生劑，諸如CuCl、CuCl2、CuBr、CuBr2、乙酸Cu、FeCl2、FeCl3。
在本發明的這種實施方案中，催化劑的再生劑可以與選自酞菁類(les phtalocyanines)的一個或若干個配體相關聯。
在本發明的一個具體的實施方案中，在選自水、醇類溶劑、酸性溶劑、酮型溶劑、醚溶劑、氮溶劑、以及液體聚合物型溶劑或它們的混合物的溶劑或溶劑混合物的存在下進行化合物3到4的氧化反應。
在本發明的一個具體實施方案中，醇溶劑可以選自甲醇(MeOH)或叔丁基醇(叔丁醇)。
在一個更具體的實施方案中，酸性溶劑可以選自鹽酸(HCl)或高氯酸(HClO4)的水溶液。
在另一個實施方案中，酮型溶劑可以選自丙酮或甲基乙基酮。
在另一個實施方案中，氮型溶劑可以選自DMA(二甲基乙酰胺)、二甲基甲酰胺(DMF)或NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)。
在另一個實施方案中，醚型溶劑可以選自DME(二甲氧基乙烷)、二甘醇二甲醚或MTBE(甲基叔丁基醚)。
在另一個實施方案中，液體聚合物型溶劑可以選自平均分子質量數目小于1000的乙二醇聚乙烯或它們的混合物。
在本發明的一個具體實施方案中，在選自水、DMF、DMA、丙酮、庚烷、叔丁醇或它們的混合物的至少一種溶劑的存在下進行化合物3到化合物4的氧化反應。
根據本發明的方法通過使用現成的容易獲得的化學試劑獲得根據Ducrot描述的方法的化合物3開始。
優選在攪拌下，照此將化合物3引入到適當的反應器中，并加入溶劑或溶劑混合物、催化劑和催化劑的可能再生劑、氧化劑以及可能地催化劑的配體或再生劑的配體。
然后將反應介質升高到可以介于環境溫度和大約100℃的溫度之間的溫度，這根據所施用的溶劑的性質。
在本發明的一個實施方案中，在大約20℃和大約100℃之間，特別是在約25℃和約80℃之間，更特別為約40℃和約80℃之間，更特別地為約50℃和約60℃之間的溫度下進行化合物3到4的氧化。
可以混合和攪拌反應介質，并且可以將反應器內的壓力增加到使反應在大氣壓和大約30巴的壓力之間的壓力下進行。在本發明的一個實施方案中，化合物3到4的氧化可以在大氣壓力和約30巴之間，更特別為約1巴至約20巴之間，更特別地仍然在約1巴至約10巴之間，特別是在約5巴下的壓力下進行。
在可以是1至20小時之間的一定反應時間之后，通過降低反應室中的溫度和/或壓力停止反應。
典型地，形成化合物4之后用氣相色譜法評價反應進度。化合物4可通過液-液提取和/或傾析回收，隨后通過蒸發和通過可能的蒸餾以獲得具有足夠純度的化合物4以便繼續合成和獲得索迪叮。
催化劑相對于化合物3的摩爾比可以介于0.1％和10％之間，更優選0.1％和5％之間且更優選0.1和1％之間。再生劑的數量將是催化劑的數量的1至10倍，并且可能的配體的數量將是相對于催化劑的1摩爾當量。
因此，本發明的目的是一種制備索迪叮的方法，其包括如上所述地通過化合物3的氧化反應制備化合物4的步驟，然后是通過與烷基鹵化鎂的鎂偶聯將化合物4成化合物5，然后通過例如用過氧酸，例如過乙酸、過丙酸或間氯過氧苯甲酸氧化將化合物5轉化成化合物6，然后利用例如金屬氫化物通過環氧化物的開環將化合物6轉化成化合物7，并通過環化尤其是通過酸介質中的環化將化合物7轉化成索迪叮。Ducrot在下面的出版物中詳細描述了能夠使用化合物4獲得索迪叮的各個步驟：P.H.Ducrot,Synth.Comm.,26(21)3923-3928,1996。
本發明還涉及一種用于制備4-(2-乙基-1,3-二氧戊環-2-基)戊-2-酮(化合物4)的方法
通過其中2-乙基-2-(戊-4-烯-2-基)-1,3-二氧戊環(化合物3)
在選自包括過渡金屬有機金屬配合物的組中的催化劑的存在下被氧化的反應。
這樣，使用3-戊酮，通過按照根據本發明的方法，可以在7個步驟，而不是通過Ducrot教導的12個步驟中獲得索迪叮。反應步驟和根據該方法的中間體的數量的減少積極地影響索迪叮的合成反應的總產量，并且進一步能夠克服使用危險、昂貴和/或有毒的試劑如四氧化鋨。
最后，本發明的另一個目的由索迪叮的組合物組成，得益于根據本發明的制備方法，所述組合物具有索迪叮的異構體的特定分布。
因此，本發明的目標是這樣一種索迪叮的組合物，所述組合物的特征在于其包括4種非對映異構體a，b，c和d(如在下式中所示)，其中各自的通過氣相色譜法測量的比例在下面的間隔內：31-36％；16-20％；16-20％；28-32％。
特別地，根據本發明的組合物是索迪叮的組合物，其特征在于由氣相色譜法測得的四種非對映異構體a，b，c和d的各自比例為約34％；19％；16.9％和30.1％。
通過根據本發明的方法如本說明書中所描述的可以獲得這樣的組合物，并且可獲得異構體a和c占多數的組合物。
通過根據諸如在下文的實施例部分中描述的條件下的氣相色譜的測量結果的曲線下方的面積的測量值可以測量這些異構體的數量，從而進行4種非對映異構體a，b，c和d的比例的測量。相對于所有異構體作為整體的索迪叮的總量表示4種非對映異構體各自的百分比。
具體實施方式
實施例
起始產物，化合物3：2-乙基-2-(戊-4-烯-2-基)-1,3-二氧戊環可以根據Ducrot程序來獲得，在P.H.Ducrot,Synth.Comm.,26(21)3923-3928,1996中描述的兩個第一步驟之后使用3-戊酮。
其它試劑從常規化學品供應商購買。
氣相色譜中的分析
由氣相色譜法(CPG)進行索迪叮的合成的各個步驟的反應后續。結果表示為相對百分比。通過測量曲線下的面積評價化合物的相對量。該分析在下列條件下進行：Hewlett Packard品牌(5890系列II)的CPG設備，裝有FID檢測器(火焰離子化檢測器)，具有HP5柱(安捷倫J&W)30m×0.52mm膜0.88μm，具有3至10psi的氦壓力，進樣口溫度250℃，檢測器溫度280℃。也使用以下：50℃的初始溫度，初始時間3分鐘ramp 1為10℃/分鐘，最終溫度1為260℃和停留時間1為5分鐘。
通過稀釋100mg的合成中間體或產物以在乙腈(QSP 20ml)中分析來制備待分析的樣品。注入到CPG中的樣品的體積為1μl。
實施例1
在下列條件中在空氣壓力下的氧化反應：空氣壓力(6巴)，催化劑PdCl2加CuCl在水-DMF混合物中。
將93.5ml的DMF，19.5ml的水，43mg的氯化鈀，295mg的氯化亞銅和最后8.5g的化合物3依次引入配備有攪拌平臺和兩葉片攪拌器的250ml的三口燒瓶中。
將反應介質加熱至80℃，并注入壓縮空氣，從而導致反應器的壓力增加至5巴，伴隨著空氣的輕微更新。攪拌8h30后，由CPG觀察到13％的轉化率并且所形成的化合物4的相對純度為11％。所獲得的轉化率導致本發明人優化反應條件，其細節在以下實施方案中提供。
b施例2
在下列條件中的空氣壓力下的氧化反應：空氣壓力(6巴)，催化劑PdCl2加CuCl在水-DMA混合物中。
在70L的反應器中，在攪拌下依次裝入44kg二甲基乙酰胺(DMA)，2.6kg化合物3，6.6kg的水，13.8g的氯化鈀和93g的氯化亞銅。將反應介質加熱至80℃，并注入壓縮空氣，從而導致反應器的壓力增加至6巴，伴隨著空氣的輕微更新。化合物4形成之后是在上文所述的條件下的氣相色譜法。攪拌12小時后，可以觀察到起始產物已消失。將反應介質冷卻至環境溫度，然后加入水(26kg)。觀察到放熱。隨后通過傾析回收化合物4，隨后用甲基叔丁基醚MTBE(5V)提取四次，并通過用水洗滌有機相(1V)兩次完成。蒸發后，將級分收集在一起，并在4mbar下蒸餾至72℃。再蒸餾該級分，直到獲得淺黃色液體(2.2kg化合物4，產量80％，純度CPG＝94％)。
實施例3
在下列條件中的大氣壓力下的氧化反應：60℃，丙酮中的催化劑乙酸鈀，氧化劑叔丁基過氧化氫。
將100ml丙酮，65.6ml叔丁基氫過氧化物(tBuOOH)，然后在攪拌下1.76g催化劑：乙酸鈀和最后27.93g化合物3依次引入配備有攪拌平臺和兩葉片攪拌器的250ml三口燒瓶中。
將反應介質在大氣壓下加熱至60℃。化合物4形成之后進行氣相色譜法。
攪拌14小時后(轉化率為97.9％)，將反應介質冷卻至室溫。
然后加入含有50g硫代硫酸鈉和100ml的MTBE的100ml溶液。將反應介質過濾并在傾析之后回收上層有機相。在60℃下蒸發溶劑后，接著在2mbar壓力下的真空中蒸餾，獲得11.1g淺黃色清澈液體形式的化合物4(產率36.3％)，通過CPG測得的相對純度為90.7％。
實施例4至8
實施例4至8使得能夠顯示關于在本發明的框架中將化合物3轉化為化合物4的步驟所考慮的各種操作條件。
測試的各種方法分為兩種主要類型，實施例2中所述的實驗方案之后的加壓測試，實施例3中所述的方案之后的加壓測試。
實施例9
使用化合物4，通過與烯丙基氯化鎂反應得到化合物5，然后通過受控氧化得到化合物6，然后通過酸水解制得后一化合物。得到的索迪叮由氣相色譜法表征。測量索迪叮的4種非對映異構體a，b，c和d的分布，如在下圖所示。洗脫時間對應于四種非對映異構體，如通過Beauhaire所示(Tetrahedron Letters,36(7)1043-1046,1995)。
異構體a，b，c和d的化學式
通過計算曲線下的面積，所獲得的索迪叮混合物中包含的索迪叮的4種非對映異構體的數量的分析給出以下分布：a：34％；b：19％；c：16.9％；d：30.1％。