本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及四并環激酶抑制劑或其立體異構體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑和藥物組合物，以及該化合物或其立體異構體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物在制備治療和/或預防由ALK介導的癌癥相關疾病的藥物中的應用。
背景技術：
間變性淋巴瘤激酶(Anaplasticlymphomakinase，ALK)是受體酪氨酸激酶家族成員，可通過自身磷酸化募集下游蛋白，進而表達特定的基因，調節細胞代謝和生長。間變性淋巴瘤激酶最早發現于間變性大細胞淋巴瘤(Anaplasticlargecelllymphoma，ALCL)中，后來發現在非小細胞肺癌(NSCLC)中亦有高表達。ALK的小分子抑制劑可以影響腫瘤細胞的生長，起到抗腫瘤的作用，但已有大量臨床證明一代ALK抑制劑Crizotinib，容易產生耐藥性，因此，設計并篩選對Crizotinib產生耐藥的患者也有良好的療效的二代ALK抑制劑，具有顯著的臨床意義。目前已知的ALK抑制劑包括crizotinib(輝瑞公司)、CH5424802(Roche)、LDK378(Novartis)、AZD-3463(AstraZeneca)。因此，通過化合物結構修飾尋找新的化合物結構，努力改善化合物的理化性質，提高成藥性，如提高化合物的生物利用度，來尋找對ALK突變有活性的小分子抑制劑，對于臨床上因ALK突變引起的疾病的治療，具有重要的意義。
技術實現要素：
本發明以開發針對ALK的小分子抑制劑為目標，發明了對治療和/或預防ALK介導的癌癥相關疾病具有良好效果的四并環激酶抑制劑。具體的技術方案為如下：1.通式(I)所示的化合物或其立體異構體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物：其中，A1、A2和A4分別獨立地選自C或N，且A1、A2和A4不同時為N；A3選自C；R1選自氫，羥基，羧基，氨基，(C1-6烷基)2氨基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，3～14元環烷基，鹵素原子，C2-6烯基，C2-6炔基或硝基；R2和R4分別獨立地選自氫，羥基，羧基，氨基，(C1-6烷基)2氨基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，3～14元環烷基，鹵素原子，C2-6烯基，C2-6炔基或硝基；R3選自氫，氰基，羥基，氨基，鹵素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，3～14元環烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3～14元環烷基、C2-6烯基和C2-6炔基可獨立地任選被一至多個下列取代基取代：羥基，羧基，氨基，氰基，鹵素原子，硝基或3～14元雜環基；M選自O，S，NH或N-R8，其中R8選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基可獨立地任選被C1-6烷氧基取代；R5和R6分別獨立地選自氫，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，鹵素原子，C2-6烯基或C2-6炔基，或R5和R6相互連接，與它們所連接的碳原子一起形成3～14元雜環基或3～14元環烷基；Y選自N或CH；X選自O，S或N-R9，其中R9選自(1)氫、氰基、C1-6烷基、硝基、羰基，(2)氨基、磺酰基，(3)C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基，(4)C2-6烯基、C2-6炔基，(5)3～14元環烷基、3～14元雜環基、5～15元雜芳基或6～14元芳基，其中所述的C1-6烷基、羰基、氨基、磺酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、3～14元環烷基、3～14元雜環基、5～15元雜芳基和6～14元芳基可獨立地任選被一至三個下列取代基取代：羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3～14元雜環基、C1-6烷基磺酰基、羧基、3～8元環烷基、(C1-6烷基)2氨基、3～14元雜環基取代的3～14元雜環基、3～14元雜環基取代的C1-6烷基、或(C1-6烷基)2氨基取代的C1-6烷基；Q選自3～8元單環雜環基或5～7元單環雜芳基；R7選自下列基團：(1)氫、氰基、硝基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素原子，(2)任選被R10取代的氨基、羰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、磺酰基氨基或3～8元單環環烷基，其中所述的3～8元單環環烷基的環碳原子可任選被SO2、SO、O、S、N、NH或羰基取代，R10選自鹵素原子、氨基、C1-6烷基、羥基、硝基、3～8元單環環烷基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、3～8元單環雜環基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、鹵代C1-6烷基、氨基磺酰基氨基、或(C1-6烷基)2氨基取代的C1-6烷基，n選自0，1，2，3，4，5或6，且n為0時，R7不存在，n≥2時，R7可以相同或不同。2.如技術方案1所述的化合物或其立體異構體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物：其中，A1、A2、A3和A4分別選自C；R1選自氫，C1-4烷基或鹵素原子；R2和R4分別獨立地選自氫，C1-4烷基，3～8元環烷基或鹵素原子；R3選自氰基，羥基，氨基，鹵素原子，C1-6烷基或3～8元環烷基；M選自O，S，NH或N-R8，其中R8選自C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中所述的C1-6烷基可任選被C1-6烷氧基取代；R5和R6分別獨立地選自C1-6烷基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基或鹵素原子，或R5和R6相互連接，與它們連接的碳原子一起形成5～6元雜環基或3～8元環烷基；X為O，S或N-R9，R9選自氫、C1-4烷基或氨基，Q選自3～6元單環雜環基或5～6元單環雜芳基；R7選自下列基團(1)氫、C1-4烷氧基或羥基，(2)C1-4烷基、羥基C1-4烷基或3～6元單環環烷基，其中所述的3～6元單環環烷基的環碳原子可任選被SO2、SO、O、S、N、NH或羰基取代，n選自0，1，2或3，且n為0時，R7不存在，n≥2時，R7可以相同或不同。3.如技術方案2所述的化合物或其立體異構體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物：其中，R1、R2和R4分別獨立地選自氫或C1-4烷基；R3選自氰基，羥基，氨基，氟原子，氯原子或C1-4烷基；M選自NH或N-R8，其中R8選自R5和R6分別選自C1-4烷基；選自4.如技術方案1所述的化合物或其立體異構體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物，其中，Q選自4～7元單環雜環基；R7選自氫、C1-4烷基、C1-6烷氧基或3～7元單環環烷基，其中所述的3～7元單環環烷基的環碳原子可任選被O、N或NH取代；n選自1。5.如技術方案1所述的化合物或其立體異構體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物，其中，A1、A2、A3和A4為C；R1、R2和R4分別獨立地選自氫和C1-6烷基；R3選自氰基，M選自NH；R5和R6分別獨立地選自氫和C1-6烷基；Y選自N；X選自S；Q選自4～7元單環雜環基；R7選自氫、C1-4烷基、C1-6烷氧基或3～7元單環環烷基，其中所述的3～7元單環環烷基的環碳原子可任選被O、N或NH取代；n選自1。6.如技術方案1所述的化合物或其立體異構體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物，其中，Q選自R7選自7.如技術方案1所述的化合物或其立體異構體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物，其中，A1、A2、A3和A4為C；R1、R2和R4分別獨立地選自氫和C1-6烷基；R3選自氰基，M選自NH；R5和R6分別獨立地選自氫和C1-6烷基；Y選自N；X選自S；Q選自R7選自8.如技術方案1所述的化合物或其立體異構體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物，所述化合物選自：9.一種藥物組合物，其包括技術方案1-8中任一項所述的化合物或其立體異構體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑。10.技術方案9所述的藥物組合物，其特征在于還可含有一種或多種抗腫瘤劑和免疫抑制劑，所述的抗腫瘤劑和免疫抑制劑選自甲氨蝶呤、卡培他濱、吉西他濱、去氧氟尿苷、培美曲塞二鈉、帕唑帕尼、伊馬替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼、赫賽汀、貝伐單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、紫杉醇、長春瑞濱、多西他賽、多柔比星、羥基喜樹堿、絲裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博來霉素、來曲唑、他莫西芬、氟維司群、曲譜瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑、異環磷酰胺、白消安、環磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮芥、馬法蘭、瘤可寧、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、絡鉑、拓撲特肯、喜樹堿、拓撲替康、依維莫司、西羅莫斯、特癌適、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤、菌素D、柔紅霉素、阿霉素、米托蒽醌、爭光霉素、普卡霉素或氨魯米特。11.技術方案1-8中任一項所述的化合物或其立體異構體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物或者技術方案9-10中任一項所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預防ALK介導的癌癥相關疾病的藥物中的應用，所述ALK介導的癌癥相關的疾病選自：腦瘤、非小細胞性肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、頭頸癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、直腸癌、肝癌、肝母細胞瘤、乳頭狀腎細胞瘤、頭頸部鱗狀細胞瘤、腎母細胞瘤、腎癌、食管腺癌、食管鱗狀細胞癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、成神經細胞瘤、神經纖維瘤病、甲狀腺癌、骨癌、皮膚癌、結腸癌、睪丸癌、小細胞肺癌、胃腸道間質瘤、前列腺腫瘤、肥大細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤或神經膠質瘤。12.技術方案1-8中任一項所述的化合物或其立體異構體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物或者技術方案9-10中任一項所述的藥物組合物，其用于治療和/或預防ALK介導的癌癥相關疾病，所述ALK介導的癌癥相關的疾病選自：腦瘤、非小細胞性肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、頭頸癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、直腸癌、肝癌、肝母細胞瘤、乳頭狀腎細胞瘤、頭頸部鱗狀細胞瘤、腎母細胞瘤、腎癌、食管腺癌、食管鱗狀細胞癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、成神經細胞瘤、神經纖維瘤病、甲狀腺癌、骨癌、皮膚癌、結腸癌、睪丸癌、小細胞肺癌、胃腸道間質瘤、前列腺腫瘤、肥大細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤或神經膠質瘤。13.一種治療和/或預防ALK介導的癌癥相關疾病的方法，包括給予需要其的患者治療有效量的技術方案1-8中任一項所述的化合物或其立體異構體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物或者技術方案9-10中任一項所述的藥物組合物，其中所述ALK介導的癌癥相關的疾病選自：腦瘤、非小細胞性肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、頭頸癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、直腸癌、肝癌、肝母細胞瘤、乳頭狀腎細胞瘤、頭頸部鱗狀細胞瘤、腎母細胞瘤、腎癌、食管腺癌、食管鱗狀細胞癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、成神經細胞瘤、神經纖維瘤病、甲狀腺癌、骨癌、皮膚癌、結腸癌、睪丸癌、小細胞肺癌、胃腸道間質瘤、前列腺腫瘤、肥大細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤或神經膠質瘤。發明詳述本發明所述“鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。本發明所述“C1-6烷基”表示直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。本發明所述的“C1-4烷基”指上述“C1-6烷基”實例中碳原子數為1-4個的具體實例。本發明所述“C2-6烯基”是指含有至少一個雙鍵的碳原子數為2-6的直鏈或支鏈或環狀的烯基，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基和環己二烯基等。雙鍵可任選地為順式和反式。本發明所述“C2-6炔基”是指含有至少一個三鍵的碳原子數為2-6的直鏈或支鏈的炔基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。本發明所述“C1-6烷氧基”指上述“C1-6烷基”通過氧原子與其他結構相連接的基團。本發明所述的“C1-4烷氧基”指上述“C1-4烷基”通過氧原子與其他結構相連接的基團。本發明所述“C1-6烷基硫基”和“C1-6烷基磺酰基”分別指上述“C1-6烷基”通過硫基或磺酰基與其他結構相連接的基團。本發明所述“羥基C1-6烷基”和“鹵代C1-6烷基”分別指羥基或鹵素原子取代上述“C1-6烷基”上的一個氫原子，并通過烷基與其他結構相連接的基團。本發明所述“羥基C1-4烷基”指羥基取代上述“C1-4烷基”上的一個氫原子，并通過烷基與其他結構相連接的基團。本發明所述“羥基C1-6烷氧基”是指羥基取代上述“C1-6烷氧基”上的一個氫原子，并通過烷氧基與其他結構相連接的基團。本發明所述“(C1-6烷基)2氨基”是指氨基中兩個能被取代的氫原子被上述“C1-6烷基”所取代，并通過氨基與其他結構相連接的基團。本發明所述的“3～14元環烷基”是指含有3～14個碳原子的環烷烴去除一個氫原子衍生得到的環狀烷基，包括3～8元環烷基、3～7元環烷基和3～6元環烷基。本發明所述的“3～8元環烷基”是指含有3～8個碳原子的環烷烴去除一個氫原子衍生得到的環狀烷基，包括3～8元單環環烷基，其實例包括但不限于：環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基、環庚烷基、環辛烷基等。本發明所述的“3～7元環烷基”是指含有3～7個碳原子的環烷烴去除一個氫原子衍生得到的環狀烷基，包括3～7元單環環烷基，其實例包括但不限于：環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基、環庚烷基等。本發明所述的“3～6元環烷基”是指含有3～6個碳原子的環烷烴去除一個氫原子衍生得到的環狀烷基，包括3～6元單環環烷基，其實例包括但不限于：環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基等。本發明所述的“6～14元芳基”是指含有6～14個碳原子作為環原子的環狀芳香族化合物除去一個氫原子得到的基團，所述6～14元芳基包括單環芳基和稠環芳基。單環芳基是苯基。稠環芳基包括全部不飽和的稠環芳基與部分飽和的稠環芳基，其中所述全部不飽和的稠環芳基包括萘基、蒽基和菲基，所述部分飽和的稠環芳基包括2，3-二氫-1H-茚基、1H-茚基、1，2，3，4-四氫萘基、1，4-二氫萘基等。本發明所述的“5～15元雜芳基”是指含有5～15個環原子、且含有至少一個雜原子(例如1、2、3、4或5個雜原子)的芳雜環化合物除去一個氫原子得到的基團，包括單環雜芳基(例如5～7元單環雜芳基、5～6元單環雜芳基)和稠環雜芳基(例如9～14元稠環雜芳基)。單環雜芳基是指包括僅僅一個環并且含有至少一個雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)的芳雜環化合物除去一個氫原子得到的基團，其實例包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、三嗪基、四唑基、噁三唑基、噁嗪基、異噁嗪基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基；稠環雜芳基包括但不限于苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并異噁唑基、苯并噁嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫噸基等。本發明所述“5～10元雜芳基”、“5～6元雜芳基”指上述“5～15元雜芳基”中環原子數為5～10元、5～6元的具體實例。本發明所述的“5～7元單環雜芳基”和“5～6元單環雜芳基”是指環原子為5～7個和5～6個的單環雜芳基。本發明所述的“雜原子”是指N、O、S、SO和/或SO2等，優選N、O、S，更優選N、O。本發明所述“3～14元雜環基”是指含有3～14個環原子、且含有至少一個雜原子(例如1、2、3、4或5個雜原子)的非芳雜環化合物的雜環化合物除去一個氫原子得到的基團，包括單環雜環基和稠環雜環基。單環雜環基的具體實例包括但不僅限于2，5-二氫噻吩基、4，5-二氫吡唑基、3，4-二氫-2H-吡喃基、5，6-二氫-4H-1，3-噁嗪基、氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氫呋喃基、1，4-二氧雜環己烷基、1，3-二氧雜環己烷基、1，3-二硫雜環己烷基、嗎啉基、哌嗪基等。稠環雜環基是指通過除去下述稠環結構中的任何一個可取代的氫原子所形成的基團：所述稠環結構不是芳雜環，含有6～14個環原子(其中含有至少一個雜原子，例如1、2、3、4或5個雜原子)并且由兩個或兩個以上環狀結構通過彼此共用兩個相鄰的環原子而形成，如苯與3～8元雜環基形成的結構，3～8元雜環基與3～8元雜環基形成的結構等，所述稠環結構的具體實例包括但不限于：等環狀結構。本發明所述的“3～8元雜環基”、“5～10元雜環基”、“3～6元雜環基”、“4～7元雜環基”、“4～6元雜環基”、“5～6元雜環基”指上述“3～14元雜環基”中環原子數為3～8、5～10、3～6、4～7、4～6、5～6的雜環基的具體實例。本發明所述的“3～8元單環雜環基”、“3～6元單環雜環基”、“4～7元單環雜環基”、“4～6元單環雜環基”分別是指在雜環基團中只有一個環的“3～8元雜環基”、“3～6元雜環基”、“4～7元雜環基”、“4～6元雜環基”。本發明上述化合物可以采用本發明描述的方法和/或本領域普通技術人員已知的其它技術來合成，但不僅限于以下方法。反應步驟：步驟1中間體1的制備將原料1溶于溶劑(例如冰醋酸)中，加入氫溴酸溶液(例如40％的氫溴酸溶液)，冰水浴冷卻，逐滴加入適量溶有溴素的溶劑(如冰醋酸)溶液，攪拌至原料消耗完畢，冷卻(例如加入冰水)，萃取(用乙酸乙酯)，合并的有機相經分離純化(例如經硅膠柱層析)得中間體1。步驟2中間體3的制備將中間體1和中間體2(例如1.2當量)溶于溶劑(如四氫呋喃)，加熱回流至反應完畢，旋轉蒸發除去溶劑，分離純化(例如經硅膠柱層析)得中間體3。步驟3中間體4的制備將中間體3、溴化銅(II)溶于溶劑(乙腈)，冷卻(例如至0℃)，逐滴加入亞硝酸叔丁酯，完畢后升溫(例如至室溫)，攪拌(例如2h)，除去溶劑(例如經旋轉蒸發)，分離純化(例如經硅膠柱層析)得中間體4。步驟4中間體6的制備將中間體4、中間體5溶于酸(例如三氟乙酸)，加熱(例如至100℃)，至反應完畢，冷卻，分離得中間體6。步驟5中間體7的制備將中間體6溶于適當溶劑(如四氫呋喃)，控制在適當溫度，加入二氯二氰基苯醌(例如1.2當量)經適當溫度攪拌反應完畢，經分離得中間體7。步驟6通式(I)化合物的制備將中間體7和中間體8溶于溶劑(例如乙腈)，加入適量堿(例如碳酸鉀)加熱回流至原料消耗完畢，旋蒸除去溶劑，分離得本發明通式(I)化合物。反應方程式中，A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、M、X、Y、Q和n如前文所定義。本發明的通式(I)所示的任一化合物藥學上可接受的鹽是指由藥學上可接受的、非毒性堿或酸制備的鹽，包括有機酸鹽、無機酸鹽、有機堿鹽、無機堿鹽。有機酸鹽包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、粘酸、雙羥萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等的鹽。無機酸鹽包括氫溴酸、氫氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽。有機堿鹽包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、環胺和堿離子交換樹脂，選自甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、海巴明、異丙基胺、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的鹽。天然氨基酸鹽如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸等的鹽。無機堿鹽包括銨以及鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鋇、鋁、鐵、酮、亞鐵、錳、二價錳等的鹽。本發明要求保護式(I)化合物的“立體異構體”，本發明化合物若含有一個或多個不對稱中心，可作為外消旋體和外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物和單一非對映異構體。本發明化合物有不對稱中心，這類不對稱中心各自會獨立的產生兩個光學異構體，本發明的范圍包括所有可能的光學異構體和非對映異構體混合物和純的或部分純的化合物。本發明包括這些化合物的所有立體異構形式。本發明所述的化合物若含有烯烴雙鍵，除非特別說明，本發明包括順式異構體和反式異構體及其混合物。本發明所述的化合物可以以互變異構體形式存在，其通過一個或多個雙鍵位移而具有不同的氫的連接點。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互變異構體。各互變異構體及其混合物都包括在本發明的化合物中。本發明的通式(I)所示的任一化合物合成得到的若是消旋體，所需要的對映體純的化合物可以通過手性拆分的方法得到：可以通過具有手性固定相的色譜法(像高壓制備液相、超臨界流體色譜)。手性填料包括但不限于：ChiralcelOJ-H，ChiralpakAD-H，ChiralpakIA，ChiralpakAS-H。本發明通式(I)化合物的“酯”，是指當式(I)化合物存在羧基時，可以與醇發生酯化反應而形成的酯，當(I)化合物存在羥基，可以與氨基酸、磷酸等形成的酯，酯在酸或者堿存在的條件下，可以發生水解反應生成相應的酸或醇。通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其酯可以是溶劑化物形式。溶劑化物是水合物的情況下，水合作用可以在制備過程中完成或者可以利用原始無水產物的吸濕性逐漸進行。本發明進一步要求保護包括上述的通式(I)所示的任一化合物或其立體異構體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，可以制成藥學上可接受的任一劑型。以口服、腸胃外、直腸或經肺給藥等方式施用于需要這種治療的患者。用于口服給藥時，可制成常規的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。用于腸胃外給藥時，可制成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。制成注射劑時，可采用現有制藥領域中的常規方法生產，配制注射劑時，可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑。用于直腸給藥時，可制成栓劑等。用于經肺給藥時，可制成吸入劑或噴霧劑等。本發明進一步要求保護包括上面所述的通式(I)任一化合物或其立體異構體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物與其它一種或多種抗腫瘤劑和免疫抑制劑的藥物組合物。所述的抗腫瘤劑和免疫抑制劑，如抗代謝類，包括但不僅限于甲氨蝶呤、卡培他濱、吉西他濱、去氧氟尿苷、培美曲塞二鈉；生長因子抑制劑類，包括但不僅限于帕唑帕尼、伊馬替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；抗體類，包括但不僅限于赫賽汀、貝伐單抗；靶向類，包括但不僅限于利妥昔單抗、曲妥珠單抗；有絲分裂抑制劑類，包括但不僅限于紫杉醇、長春瑞濱、多西他賽、多柔比星、羥基喜樹堿、絲裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博來霉素；抗腫瘤激素類，包括但不僅限于來曲唑、他莫西芬、氟維司群、曲譜瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑；烷化劑類，包括但不僅限于異環磷酰胺、白消安、環磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮芥、馬法蘭、瘤可寧；金屬鉑類，包括但不僅限于卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、絡鉑；拓撲異構酶抑制劑，包括但不僅限于拓撲特肯、喜樹堿、拓撲替康；免疫抑制類，包括但不僅限于依維莫司、西羅莫斯、特癌適；嘌呤類似物，選自6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤；抗生素類，選自菌素D、柔紅霉素、阿霉素、米托蒽醌、爭光霉素、普卡霉素；腎上腺皮質抑制劑類，選自氨魯米特。本發明還提供了本發明通式(I)所示的化合物或其立體異構體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物在制備治療和/或預防ALK介導的癌癥相關疾病的藥物中的應用，所述ALK介導的癌癥相關疾病選自：腦瘤、非小細胞性肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、頭頸癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、直腸癌、肝癌、肝母細胞瘤、乳頭狀腎細胞瘤、頭頸部鱗狀細胞瘤、腎母細胞瘤、腎癌、食管腺癌、食管鱗狀細胞癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、成神經細胞瘤、神經纖維瘤病、甲狀腺癌、骨癌、皮膚癌、結腸癌、睪丸癌、小細胞肺癌、胃腸道間質瘤、前列腺腫瘤、肥大細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤或神經膠質瘤。本發明化合物具有以下優點：(1)本發明式(I)化合物或其立體異構體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物具有優異的ALK抑制活性；(2)本發明式(I)化合物或其立體異構體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物顯示出良好的生物穩定性，作用更持久，生物利用度高；(3)本發明化合物制備工藝簡單，藥品純度高，質量穩定，易于進行大規模工業生產。以下通過體外酶學抑制活性實驗進一步闡述本發明化合物有益效果，但不應將此理解為本發明化合物僅具有下列有益效果。實驗例1本發明化合物的體外酶學活性實驗供試品：本發明化合物1和化合物2，其化學名稱和制備方法見化合物1和化合物2的制備實施例。對照藥：CH5424802，自制(參考專利CN102459172A制備方法制備)下述中實驗的縮寫所代表的含義如下：DMSO：二甲基亞砜DTT：二硫蘇糖醇SEB：酶催化劑緩沖溶液ATP：腺嘌呤核苷三磷酸ALK：間變性淋巴瘤激酶SA-XL665：鏈霉親和素標記的供體2.5×、5×、10×其中的“×”：倍實驗方法：ALK激酶緩沖液配制：分別取20μL母液濃度為1000mM的MgCl2、40μL母液濃度為2500nM的SEB、40μL母液濃度為100mM的DTT、800μL的5×酶緩沖液，加入到3100μL的超純水中，混勻。2.5×供試品溶液配制：對照藥的1mM儲備液配制：稱取對照藥(1.69mg)，加入適量DMSO溶解，混勻，備用。化合物1的1mM儲備液配制：稱取化合物1(1.49mg)，加入適量DMSO溶解，混勻，備用。化合物2的1mM儲備液配制：稱取化合物2(1.55mg)，加入適量DMSO溶解，混勻，備用。分別取1mM儲備液，用DMSO稀釋制成濃度為200μM的溶液，作為母液。用DMSO將上述母液三倍逐級稀釋制成一系列濃度的溶液，然后每個濃度分別用ALK激酶緩沖液稀釋80倍，制成各2.5×供試品溶液，濃度分別為：2500nM、833.33nM、277.78nM、92.59nM、30.86nM、10.29nM、3.43nM、1.14nM、0.38nM、0.13nM、0.04nM。各種其他試劑配制：用ALK激酶緩沖液分別配制所需要的5×ALK激酶溶液、5×底物溶液、5×ATP溶液，備用。ALK酶學反應：1)384孔板中相對應的孔中分別加入4μL配制好的2.5×供試品溶液、2μL配制好的5×ALK激酶溶液，25℃孵育10分鐘。2)相對應的孔中再分別加入2μL配制好的5×底物溶液和2μL配制好的5×ATP溶液，啟動酶反應，25℃孵育30分鐘。酶學檢測：用檢測緩沖液(detectionbuffer)配制所需濃度的SA-XL665，然后和等體積的酪氨酸激酶抗體混勻，相對應的孔中分別加入10μL配制好的此抗體溶液，終止反應。25℃孵育1h。酶標儀665nm/615nm讀板。IC50：計算抑制率(％)＝(最大值-樣本比值)/(最大值-最小值)×100，采用Graphprisim軟件進行曲線擬合，得出IC50值。最大值：不加化合物的陽性對照，最小值：不加酶的陰性對照。實驗結果和結論：表1.本發明化合物的體外酶學抑制活性由表1可見，本發明化合物對ALK激酶具有良好的抑制活性，且與對照藥抑制活性相當，可用于治療與激酶相關的疾病，特別是ALK激酶介導的病癥或病況，具有顯著的臨床意義。實驗例2本發明化合物的體外細胞活性實驗供試品：本發明化合物1和化合物2，其化學名稱和制備方法見化合物1和化合物2的制備實施例。對照藥CH5424802，自制(參考專利CN102459172A制備方法制備)，其結構式如背景技術所述。下述中實驗的縮寫所代表的含義如下：rpm：轉每分鐘DMSO：二甲基亞砜MTS：溴化噻唑藍四氮唑RPMI1640：1640培養基(RPMI：RoswellParkMemorialInstitute)500×、1000×、10×其中的“×”：倍實驗方法：(一)NCI-H3122、Karpas-299、SH-SY5Y細胞：(1)培養基配制：分別取胎牛血清10mL、青霉素和鏈霉素濃度分別為10000U/mL和10000mg/mL的混合溶液1mL加入到89mLRPMI1640培養基中，混勻。(2)細胞培養：在5％CO2、37℃條件的培養箱中，將NCI-H3122、Karpas-299、SH-SY5Y三個細胞置T25培養瓶中用“(1)”中配制好的培養基培養細胞至80％融合。(3)接種細胞：用胰酶消化細胞，1000rpm離心4min，去除上清液，用新培養基重新混懸，調整細胞密度，取該細胞混懸液90μL接種到96孔板中，獲得最終細胞密度為：NCI-H3122：2000個細胞/孔；Karpas-299：1500個細胞/孔；SH-SY5Y：3500個細胞/孔，然后在5％CO2、37℃培養箱中培養24h。(4)加入供試品：(4.1)供試品溶液配制對照藥溶液：稱取對照藥5.04mg，加入適量DMSO溶解并分別用DMSO梯度稀釋制成一系列濃度的母液(500×對照藥溶液)，再分別用培養基稀釋該母液50倍得到10×對照藥溶液，分別取該溶液10μL，加入到96孔板相應的孔中，得到對照藥溶液最終濃度為：10μM、2.5μM、625nM、156nM、39nM、9.8nM、2.5nM。化合物1溶液：稱取化合物15mg，加入適量DMSO溶解并分別用DMSO梯度稀釋制成一系列濃度的母液(1000×化合物1溶液)，再分別用培養基稀釋該母液100倍得到10×化合物1溶液，分別取該溶液10μL，加入到96孔板相應的孔中，得到化合物1溶液最終濃度為：10μM、2.5μM、625nM、156nM、39nM、9.8nM、2.5nM。化合物2溶液：稱取化合物14.96mg，加入適量DMSO溶解并分別用DMSO梯度稀釋制成一系列濃度的母液(1000×化合物2溶液)，再分別用培養基稀釋該母液100倍得到10×化合物2溶液，分別取該溶液10μL，加入到96孔板相應的孔中，得到化合物2溶液最終濃度為：10μM、2.5μM、625nM、156nM、39nM、9.8nM、2.5nM。(4.2)對照孔設置：溶媒對照：0.1％DMSO。培養基對照：只接種細胞，不加化合物。空白對照：培養基，儀器調零。(4.3)將96孔板放37℃、5％CO2培養箱中培養72h。(5)檢測試驗結果(5.1)MTS檢測方法：適用細胞：Karpas-299、NCI-H3122①將CellTiter單溶液96孔細胞增殖檢測試劑盒室溫放置90min。②向96孔板的每個試驗孔中加入CellTiterAQueous單溶液試劑20μL。③將96孔板放5％CO2、37℃培養箱中培養2h。④設置酶標儀檢測波長490nm，讀取結果。(5.2)CTG檢測方法：適用細胞：SH-SY5Y①取出試劑盒試劑室溫平衡30min。②向96孔板的每個試驗孔中加入試劑100μL。③96孔板用微孔板振蕩器振蕩混勻2min，使細胞裂解。④將96孔板室溫孵育10min，使產生的光信號值穩定。⑤酶標儀在luminescence模式下讀取結果。(6)IC50計算：細胞存活率(％)＝(樣本值-空白值)/(最大值-空白值)×100，采用Graphprisim軟件進行曲線擬合，得出IC50值。最大值：不加化合物只加溶媒的的細胞對照，空白值：培養基對照。(二)NCI-H2228細胞：(1)培養基配制：分別取胎牛血清10mL、青霉素和鏈霉素濃度分別為10000U/mL和10000mg/mL的混合溶液1mL加入到89mLRPMI1640培養基中，混勻。(2)細胞培養：在5％CO2、37℃條件的培養箱中，將NCI-H2228細胞置T25培養瓶中用“1.”中配制好的培養基培養細胞至80％融合。(3)接種細胞：用胰酶消化細胞，1000rpm離心4min，去除上清液，用新培養基重新混懸，調整細胞密度2×104個/mL，取該細胞混懸液100μL接種到96孔板中，獲得最終細胞密度為：2000個細胞/孔。(4)加入供試品：(4.1)供試品溶液配制：化合物1溶液配制：稱取化合物12.94mg，加入適量DMSO，溶解，混勻，將溶液用DMSO梯度稀釋，得到一系列濃度的溶液，備用。對照藥溶液配制：稱取對照藥3.21mg，加入適量DMSO，溶解，混勻，將溶液用DMSO梯度稀釋，得到一系列濃度的溶液，備用。接種細胞24h后，取99μL完全培養基分別加入到96孔板每一孔中，然后取上述配制好的不同濃度的溶液1μL加入到對應的孔中，使得化合物1和對照藥的最終濃度均為：10000nM、3333.33nM、1111.11nM、370.37nM、123.45nM、41.15nM、13.71nM、4.57nM、1.52nM、0.50nM。(4.2)對照孔設置：溶媒對照：0.1％DMSO。培養基對照：只接種細胞，不加化合物。空白對照：培養基，儀器調零。(4.3)將此96孔板放5％CO2、37℃條件的培養箱中培養96h。(5)檢測：CTG檢測方法：①將96孔板每孔中培養基移除，每孔加入新鮮培養基100μL，室溫平衡30min。②向96孔板的每個試驗孔中加入試劑60μL。③96孔板用微孔板振蕩器避光振蕩混勻2min，使細胞裂解。④將96孔板避光室溫孵育10min，使產生的光信號值穩定。⑤將96孔板每孔中溶液移入另一白色不透明96孔板中，酶標儀在luminescence模式下讀取結果。(6)結果處理：IC50計算：細胞存活率(％)＝(樣本值-空白值)/(最大值-空白值)×100，采用Graphprisim軟件進行曲線擬合，得出IC50值。最大值：不加化合物只加溶媒的的細胞對照，空白值：培養基對照。實驗結果和結論：表2.本發明化合物的細胞抑制活性由表2可見，本發明化合物對細胞NCI-H3122、Karpas-299和SH-SY5Y、NCI-H2228均具有良好的抑制活性，且與對照藥抑制活性相當，可用于治療ALK激酶介導的病癥或病況，具有顯著的臨床意義。實驗例3本發明化合物的大鼠體內藥代動力學實驗(1)本發明化合物1的大鼠體內藥代動力學實驗供試品：本發明化合物1，自制，其化學名稱和制備方法見化合物1的制備實施例。受試動物：雄性SD大鼠，3只/給藥途徑/化合物，體重230-250g。內標物：CH5424802，自制(參考專利CN102459172A制備方法制備)，其結構式如背景技術所述。供試品溶液制備：取供試品適量，用30％DMF(N，N-二甲基甲酰胺)+70％滅菌注射用水溶解。實驗方法：給藥供試品靜脈推注給藥(iv)，給藥劑量為1mg/kg，給藥體積2mL/kg；供試品灌胃給藥(po)，給藥劑量為2mg/kg，給藥體積4mL/kg。采血IV給藥后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h，PO給藥后0.167、0.5、1、2、4、6、8、24h進行尾靜脈采血，每個時間點采取100μL左右全血，在8000rpm的高速離心機中離心6min分離血漿，血漿于-80℃冰箱凍存。血漿樣品分析采用蛋白沉淀法：取20μL血漿，加入200μL內標(CH5424802)的甲醇溶液(25ng/ml)，1500轉/分鐘渦旋3min，然后12000轉/分鐘離心5min，取上清液100μL，再加入100μL水，渦旋混勻；LC-MS/MS待分析。(2)本發明化合物2的大鼠體內藥代動力學實驗供試品：本發明化合物2，自制，其化學名稱和制備方法見化合物2的制備實施例。受試動物：雄性SD大鼠，3只/給藥途徑/化合物，體重190-220g。內標物：CH5424802，自制(參考專利CN102459172A制備方法制備)，其結構式如背景技術所述。供試品溶液制備：取供試品適量，用20％DMF(N，N-二甲基甲酰胺)+20％PEG400(聚乙二醇400)+60％滅菌注射用水溶解。實驗方法：給藥供試品靜脈推注給藥(iv)，給藥劑量為1mg/kg，給藥體積1mL/kg；供試品灌胃給藥(po)，給藥劑量為2mg/kg，給藥體積2mL/kg。采血IV給藥后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h，PO給藥后0.167、0.5、1、2、4、6、8、24h進行尾靜脈采血，每個時間點采取100μL左右全血，在8000rpm的高速離心機中離心6min分離血漿，血漿于-80℃冰箱凍存。血漿樣品分析采用液液萃取法：取20μL血漿，加入600μL含內標(CH5424802)的MTBE(叔丁基甲醚)的溶液(10ng/ml)，1500轉/分鐘渦旋10min，然后12000轉/分鐘離心5min，取上清液400μL，在氮氣下吹干，用200μL乙腈∶水(1∶1，V/V)復溶，渦旋混勻，LC-MS/MS分析。(3)對照藥的大鼠體內藥代動力學實驗供試品：對照藥CH5424802，自制(參考專利CN102459172A制備方法制備)，其結構式如背景技術所述。受試動物：雄性SD大鼠，3只/給藥途徑/化合物，體重230-260g。供試品溶液制備：取供試品適量，用20％DMA((N，N-二甲基乙酰胺))+20％CremophorEL(聚氧乙烯蓖麻油)+60％滅菌注射用水溶解。實驗方法：給藥供試品靜脈推注給藥(iv)，給藥劑量為1mg/kg，給藥體積2mL/kg；供試品灌胃給藥(po)，給藥劑量為2mg/kg，給藥體積4mL/kg。采血IV給藥后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h，PO給藥后0.167、0.5、1、2、4、6、8、24h進行尾靜脈采血，每個時間點采取100μL左右全血，在8000rpm的高速離心機中離心6min分離血漿，血漿于-80℃冰箱凍存。血漿樣品分析采用液液萃取法：取20μL血漿，加入600μL含內標(BEZ-235)的MTBE(叔丁基甲醚)的溶液(10ng/ml)，1500轉/分鐘渦旋10min，然后12000轉/分鐘離心5min，取上清液400μL，在氮氣下吹干，用200μL乙腈∶水(7∶3，V/V)復溶，渦旋混勻，LC-MS/MS分析。(4)大鼠體內藥代動力學實驗結果與結論表3.1本發明化合物的大鼠PK評價結果(iv：1mg/kg)表3.2本發明化合物的大鼠PK評價結果(po：2mg/kg)AUClast代表藥時曲線下面積0→tCL代表清除率Vss代表穩態表觀分布容積Tmax代表血藥達峰時間Cmax代表血藥峰濃度F％代表絕對生物利用度由表3.1和表3.2的實驗結果可知，與對照藥相比，本發明化合物藥代動力學性質良好。具體實施方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。實施例14，4-二甲基-2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-10-氧代-5，10-二氫-4H-噻唑并[4，5-b]咔唑-7-甲腈(化合物1)的制備(1)2，2-二甲基-1，3-環己二酮的制備將2-甲基-1，3-環己二酮(10.1g，80mmol)、碘甲烷(12.5mL，200mmol)、碳酸鉀(22.1g，160mmol)溶于丙酮(60mL)中，加熱回流8小時，冷卻，旋轉蒸發除去溶劑，然后加入水(200mL)，用二氯甲烷萃取(500mL)，取有機層用無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發除去溶劑，冷卻至0℃，得產物(7.7g，產率69％)。(2)4-溴-2，2-二甲基-1，3-環己二酮的制備將2，2-二甲基-1，3-環己二酮(6.4g，45.7mmol)溶于冰醋酸(100mL)中，加入40％的溴化氫溶液(0.4mL)，冰水浴冷卻，逐滴加入溶有溴素(6.9g，43mmol)的冰醋酸(25mL)溶液，攪拌30分鐘，升至室溫，攪拌2小時，減壓除去溶劑，加入冰水(100mL)，乙酸乙酯萃取(500mL)，合并的有機相經飽和碳酸氫鈉溶液洗，水洗，減壓濃縮得粗品(6.6g)，未經純化直接用于下一步反應。(3)2-氨基-4，4-二甲基-6，7-二氫苯并[d]噻唑-5(4H)-酮的制備將在步驟(2)中獲得的4-溴-2，2-二甲基-1，3-環己二酮粗品(4.4g)、硫脲(1.83g，24mmol)溶于四氫呋喃(50mL)中，加熱回流4小時，旋轉蒸發除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)分離純化得產物(1.2g)。(4)2-溴-4，4-二甲基-6，7-二氫苯并[d]噻唑-5(4H)-酮的制備將2-氨基-4，4-二甲基-6，7-二氫苯并[d]噻唑-5(4H)--酮(1.55g，7.9mmol)、溴化銅(II)(2.1g，9.4mmol)溶于乙腈(50mL)中，冷卻至0℃，逐滴加入亞硝酸叔丁酯(1.22g，11.8mmol)，滴加完畢后升至室溫，攪拌2小時，旋轉蒸發除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)分離純化得產物(1.58g，產率77％)。(5)2-溴-4，4-二甲基-5，10-二氫-4H-噻唑并[4，5-b]咔唑-7-甲腈的制備將2-溴-4，4-二甲基-6，7-二氫苯并[d]噻唑-5(4H)-酮(1.56g，6mmol)、3-肼基苯甲腈(1.6g，12mmol)溶于三氟乙酸(20mL)中，加熱至100℃，攪拌6小時，冷卻，旋轉蒸發除去溶劑，緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液(60mL)，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)分離純化得產物(0.73g，產率34％)。(6)2-溴-4，4-二甲基-10-氧代-5，10-二氫-4H-噻唑并[4，5-b]咔唑-7-甲腈的制備將2-溴-4，4-二甲基-5，10-二氫-4H-噻唑并[4，5-b]咔唑-7-甲腈(537mg，1.5mmol)溶于四氫呋喃(5mL)中，冷卻至0℃，加入二氯二氰基苯醌(408mg，1.8mmol)攪拌1.5小時，然后升至25℃，再攪拌2小時，加入10％氫氧化鈉溶液(25mL)，用乙酸乙酯萃取，取有機層用飽和氯化鈉溶液洗，無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)分離純化得產物(273mg，產率49％)。(7)4-(7-氰基-4，4-二甲基-10-氧代-5，10-二氫-4H-噻唑并[4，5-b]咔唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制備將2-溴-4，4-二甲基-10-氧代-5，10-二氫-4H-噻唑并[4，5-b]咔唑-7-甲腈(186mg，0.5mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.75mmol)溶于乙腈(8mL)中，加入碳酸鉀(138mg，1mmol)，加熱回流14小時，冷卻至室溫，旋轉蒸發除去溶劑，加入水(5mL)，乙酸乙酯萃取，取有機層用無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發除去溶劑得產物(220mg，產率92％)。(8)4，4-二甲基-10-氧代-2-(哌嗪-1-基)-5，10-二氫-4H-噻唑并[4，5-b]咔唑-7-甲腈的制備將4-(7-氰基-4，4-二甲基-10-氧代-5，10-二氫-4H-噻唑并[4，5-b]咔唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(119mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，滴加三氟乙酸(5mL)，室溫攪拌2小時，旋轉蒸發除去溶劑得產物(92mg，產率98％)。(9)4，4-二甲基-2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-10-氧代-5，10-二氫-4H-噻唑并[4，5-b]咔唑-7-甲腈的制備將4，4-二甲基-10-氧代-2-(哌嗪-1-基)-5，10-二氫-4H-噻唑并[4，5-b]咔唑-7-甲腈(92mg，0.24mmol)溶于四氫呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和乙酸(0.5mL)的混合溶液中，加入3-氧雜環丁酮(69mg，0.96mmol)室溫攪拌0.5小時，加入氰基硼氫化鈉(30mg，0.48mmol)室溫攪拌4小時，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)分離純化得產物(70mg，產率67％)。分子式：C23H23N5O2S；分子量：433.53；LC-MS(m/z)：434.2[M+H]+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.74(s，1H)，8.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.55(m，1H)，4.52-4.60(m，2H)，4.46(m，2H)，3.61(m，4H)，3.43-3.51(m，1H)，2.41(m，4H)，1.66(s，6H).實施例2：4，4-二甲基-2-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-10-氧代-5，10-二氫-4H-噻唑并[4，5-b]咔唑-7-甲腈(化合物2)的制備(1)4，4-二甲基-2-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-10-氧代-5，10-二氫-4H-噻唑并[4，5-b]咔唑-7-甲腈的制備將實施例1步驟6中制備得到的2-溴-4，4-二甲基-10-氧代-5，10-二氫-4H-噻唑并[4，5-b]咔唑-7-甲腈(186mg，0.5mmol)和4-(哌啶-4-基)嗎啉(128mg，0.75mmol)溶于乙腈(8mL)中，再加入碳酸鉀(138mg，1mmol)，加熱回流14h，冷卻至室溫，將反應液傾入水(10mL)中，乙酸乙酯(50mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)分離純化得產物(184mg，產率80％)。分子式：C25H27N5O2S；分子量：461.58；LC-MS(m/z)：462.2[M+H]+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.73(s，1H)，8.19(d，J＝8，1H)，7.98(s，1H)，7.54(d，J＝8，1H)，4.03(m，2H)，3.56(sbr.，4H)，3.28(m，1H)，3.19(m，2H)，2.45(m，4H)，1.90(m，2H)，1.65(s，6H)，1.50(m，2H).