乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法(一)技術領域本發明為藥物合成領域(二)技術背景乙酰左卡尼汀鹽酸鹽，英文名為(R)-Acetylcarnitinehydrochloride，其結構式為：乙酰左卡尼汀是人腦中乙酰膽堿合成的內源性底物，具有神經保護作用和細胞線粒體保護作用。它能積極參與細胞內線粒體的能量代謝，矯正線粒體的DNA轉錄。因此乙酰左卡尼汀可防止神經系統老化和退化過程。由于它能刺激神經細胞生成蛋白質核心的細胞膜，并能釋放出神經介質——乙酰膽堿，因而具有促進記憶力改善，提高識別能力的作用，其臨床應用多采用鹽酸鹽形式，即：乙酰左卡尼汀鹽酸鹽。根據報道乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備有以下幾種方法。(1)瑞士《化學學報》(HelveticacheimicaActa)，1987，70，P2063報道的方法：將乙酰氯和冰醋酸混合，于80℃下加熱3小時后，加入左卡尼汀內鹽于80℃下繼續反應1小時，反應結束后，減壓濃縮出冰醋酸和乙酰氯，得粗品乙酰左卡尼汀鹽酸鹽，然后用異丙醇重結晶，得精制品。該方法在實際生產過程中有幾點不足，①投左卡尼汀內鹽過程氣味較大不利于勞動保護②反應過后蒸冰醋酸需要高真空泵否則蒸餾過程將十分困難并且容易產生副反應造成粗品顏色較深。(2)中國專利CN1408704A提供的方法，在方法(1)的基礎上進行了改進，采用催化劑不僅降低了反應溫度，而且縮短了反應時間，反應結束后直接降溫析晶，避免了蒸餾冰醋酸，但是該操作還是避免不了產生大量含冰醋酸的廢液，從而造成環保壓力。(3)世界專利WO2007139238提供的方法，采用左卡尼汀鹽酸鹽為起始原料，冰醋酸為反應溶媒，將乙酰氯滴加于其中，室溫攪拌，然后加入乙醚攪拌析出固體粗品，然后粗品用乙醇/丙酮重結晶得到高純度的乙酰左卡尼汀鹽酸鹽。該方法雖然操作簡單、條件溫和、產品純度高，但是該方法還是存在與方法(2)同樣的問題即：會產生大量含冰醋酸的廢液。(三)
技術實現要素：
本發明提供了一種用左卡尼汀鹽酸鹽為原料制備乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的方法，不僅解決了現有工藝過程存在的因反應溫度高及蒸餾操作過程使物料受熱時間過長造成副反應及產生大量含冰醋酸廢液的問題，而且產品質量好、收率高。技術方案乙酰左卡尼汀鹽酸鹽的制備方法：以左卡尼汀鹽酸鹽為原料，醋酸酐為酰化劑，在催化劑作用下，于70～75℃反應1～3小時，冷卻至20～25℃，加入醚打漿洗滌，過濾，濾液中加入醇攪拌析晶，得到粗品。粗品在醇中或混合溶劑中回流并脫色，冷卻后析晶得到精制品。(1)其中左卡尼汀鹽酸鹽與醋酸酐的摩爾比為1∶1～1.5，優選為1∶1；左卡尼汀鹽酸鹽與催化劑的重量比為10∶1～1.5，優選為10∶1；催化劑優選為對甲苯磺酸；重結晶溶劑優選為乙醇-丙酮；活性炭用量為粗品重量的5％～15％；反應式如下：本發明具有以下優點：1、操作簡單，條件溫和、無需特殊的反應設備；2、后處理簡單，產品質量好、收率高；3、不會產生大量的冰醋酸廢液，環保壓力小。(四)具體實施例實施例一在裝有機械攪拌、溫度計、回流冷凝管的三口瓶中加入100克左卡尼汀鹽酸鹽(0.505mol)，51.5克乙酸酐(0.505mol，約48ml)，對甲苯磺酸10克，攪拌加熱至70～75℃反應1.5小時，冷卻至25℃，加入乙醚200毫升攪拌過濾，濾液中加入異丙醇400毫升室溫攪拌析晶3小時，過濾，濾餅50℃減壓烘干5小時得到粗品110克。粗品110克與330毫升乙醇混合，加入活性炭6克，加熱回流溶解，脫色30分鐘，趁熱過濾，濾液于室溫下攪拌過夜。過濾，濾餅于50℃下干燥5小時得到精制品85克，純度99.3％。實施例二在裝有機械攪拌、溫度計、回流冷凝管的三口瓶中加入100克左卡尼汀鹽酸鹽(0.505mol)，53克乙酸酐(0.52mol，約48ml)，對甲苯磺酸10克，攪拌加熱至70～75℃反應1.5小時，冷卻至25℃，加入乙醚200毫升攪拌過濾，濾液中加入異丙醇400毫升室溫攪拌析晶3小時，過濾，濾餅50℃減壓烘干5小時得到粗品108克。粗品100克與300毫升乙醇混合，加入活性炭6克，加熱回流溶解，脫色30分鐘，趁熱過濾，濾液于室溫下加入水50毫升攪拌過夜。過濾，濾餅于50℃下干燥5小時得到精制品80克，純度99.5％。實施例三在裝有機械攪拌、溫度計、回流冷凝管的三口瓶中加入100克左卡尼汀鹽酸鹽(0.505mol)，51.5克乙酸酐(0.52mol，約48ml)，三氟乙酸8克，攪拌加熱至70～75℃反應2小時，冷卻至25℃，加入乙醚200毫升攪拌過濾，濾液中加入異丙醇400毫升室溫攪拌析晶3小時，過濾，濾餅50℃減壓烘干5小時得到粗品96克。粗品90克與270毫升乙醇混合，加入活性炭6克，加熱回流溶解，脫色30分鐘，趁熱過濾，濾液于室溫下加入水45毫升攪拌過夜。過濾，濾餅于50℃下干燥5小時得到精制品70克，純度99.55％。實施例四在裝有機械攪拌、溫度計、回流冷凝管的三口瓶中加入100克左卡尼汀鹽酸鹽(0.505mol)，51.5克乙酸酐(0.505mol，約48ml)，對甲苯磺酸10克，攪拌加熱至70～75℃反應1.5小時，冷卻至25℃，加入異丙醚200毫升攪拌過濾，濾液中加入異丙醇400毫升室溫攪拌析晶3小時，過濾，濾餅50℃減壓烘干5小時得到粗品105克。粗品100克與300毫升乙醇混合，加入活性炭6克，加熱回流溶解，脫色30分鐘，趁熱過濾，濾液于室溫下加入丙酮100毫升攪拌過夜。過濾，濾餅于50℃下干燥5小時得到精制品90克，純度99.7％。實施例五在裝有機械攪拌、溫度計、回流冷凝管的三口瓶中加入100克左卡尼汀鹽酸鹽(0.505mol)，51.5克乙酸酐(0.505mol，約48ml)，對甲苯磺酸10克，攪拌加熱至70～75℃反應1.5小時，冷卻至25℃，加入甲基叔丁基醚200毫升攪拌過濾，濾液中加入異丙醇400毫升室溫攪拌析晶3小時，過濾，濾餅50℃減壓烘干5小時得到粗品108克。粗品100克與300毫升乙醇混合，加入活性炭6克，加熱回流溶解，脫色30分鐘，趁熱過濾，濾液于室溫下加入丙酮100毫升攪拌過夜。過濾，濾餅于50℃下干燥5小時得到精制品92克，純度99.8％。