本發明涉及一種化合物的制備方法，尤其涉及一種雷美替胺關鍵中間體2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯(式I化合物)的新制備方法。
背景技術：
雷美替胺(Ramelteon)，化學名為(S)-N-[2-(1,2,6,7-四氫-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)]丙酰胺，由日本Takeda公司研發，2005年9月獲美國FDA批準上市。雷替替胺是一種褪黑素受體激動劑，能模擬由松果體分泌的褪黑素的生理作用，有助于調節睡眠周期，改善睡眠質量。其作用機制為：本品為褪黑激素受體激動劑，與褪黑激素MT1和MT2受體有較高的親和力，對MT1和MT2受體呈特異性完全激動作用，而不與MT3受體作用。此外，它不與GABA受體復合物等神經遞質受體結合，在一定范圍內也不干擾多數酶的活性，因此，能避免與GABA藥物相關的注意力分散以及藥物的成癮性和依賴性[JMed.Chem.2002,45，4222-4239]。FDA未將本品歸入管制藥物之列，這在催眠藥物中屬于第一例，足以表明本品的安全性高，無成癮性。雷美替胺(Ramelteon)的化學結構如下：對于雷美替胺合成已經有多條合成路線。主要的參考文獻如下：WO2008062468;EP0885210;JP1998287665;JP1999152281;WO2006030739;WO9732871；JMedChem2002,45(19),4222；DrugsFut2003,28(10),950；WO2008151170；US2009069581；EP2069320；WO2009106966；中國醫藥工業雜志2009,40,(3),162-164；Heterocycles,85,(1),2012。上述的合成方法中，合成路線都為線性合成，合成路線長，效率低。以下結構式（I）化合物是制備雷美替胺的一個關鍵中間體，其化學名為2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯。目前的文獻中仍然無法方便得到結構式（I）化合物。因此本領域需要開發新的高效的，匯聚式合成方法，減少合成線性長度，提高合成線性總收率，提高合成效率。
技術實現要素：
:本發明要解決的技術問題在于提供一種用于制備雷美替胺的關鍵中間體2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯(結構式（I）化合物)的新制備方法，本發明方法的合成路線為匯聚式合成（區別于傳統方法的線性合成），合成線性短，收率高。為解決上述技術問題，本發明提供一種雷美替胺關鍵中間體的制備方法，所述雷美替胺關鍵中間體2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯是結構式（I）化合物，結構式（I）化合物為一對順反異構體，結構式（I）化合物可以為單一化合物或其混合物：本發明所述的結構式（I）化合物2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯可通過下述方法制備得到，其化學反應式如下(scheme1)：Scheme1：式(I)化合物的合成路線式1化合物通過文獻Tetrahedron2007,63:10528-10533，Chem.Commun.1999:1337–1338中的方法(其化學反應式如Scheme2)進行合成，合成路線如下(scheme2)：Scheme2：式1化合物的合成路線式2化合物通過文獻Org.Lett.2006,8(16):3601-3604中的方法(其化學反應式如Scheme3)進行合成，合成路線如下(scheme3)：Scheme3：式2化合物的合成路線Scheme1中給出了式(I)化合物的合成方法，具體的步驟為：在適宜的溫度下，式1化合物、式2化合物、金屬催化劑、堿、降冰片烯和配體，加入有機溶劑溶解，反應得到式(I)化合物。上述有機溶劑選用非質子性溶劑，優選DME（乙二醇二甲醚）、DMF（N，N-二甲基甲酰胺）、乙腈和甲苯。催化劑為醋酸鈀、氯化鈀，優選醋酸鈀；金屬催化劑和式2化合物的投料摩爾比為0.01-0.1，優選為0.03-0.1個當量；降冰片烯和式2化合物的投料摩爾比為0.01-10.0，優選為0.05-5個當量；配體為三苯基膦、三（呋喃-2-基）膦、三叔丁基膦四氟硼酸鹽、或三環己基膦四氟硼酸鹽，優選為三苯基膦；配體和式2化合物的投料摩爾比為0.01-10.0，優選為0.01-5個當量；堿有機堿和無機堿，優選碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉；堿和式2化合物投料摩爾比1.0-10.0，優選為3-6個當量。式2化合物和式1化合物投料摩爾比1.0-10.0，優選為1-5個當量；反應溫度為40℃-160℃，優選為90-110℃；反應時間為5-48小時，優選為5-15小時。式(I)化合物通過PCT專利申請WO/2008/106179、WO/2010/045565中的方法(其化學反應式如Scheme4)進行化學轉化，可以完成雷美替胺的合成。Scheme4：雷美替胺（Ramelteon）的合成路線本發明的優點在于起始原料廉價易得，最大優勢在于本發明方法的合成路線為匯聚式合成（區別于傳統方法的線性合成），合成線性短，收率高。同時整個合成路線新穎，為雷美替胺的制備提供一條很好的新途徑。具體實施方式：通過下列的實施例對本發明進行進一步的闡述，本發明的內容并不限于實施例。本領域的專業人員可以理解，在不背離本發明的精神和范圍的前提下，可以對本發明進行各種修飾和變化。實施例1．2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯(I)的合成實施例1的化學反應式如下：干燥封管中，加入式1化合物(76g,367mmol)、式2化合物(24g,73.4mmol)、三苯基膦(3.85g,14.7mmol)、碳酸銫(143.5g,440mmol)、降冰片烯(34.6g,367mmol)、醋酸鈀(1.65g,7.34mmol)后，加入240mL干燥DME溶解后，100℃封管48小時，反應完全，過濾，濃縮，EA（乙酸乙酯）溶解后，水洗2次，飽和食鹽水，無水硫酸鈉干燥，濃縮，先PE柱層析，未分離純，石油醚：乙酸乙酯（PE:EA，體積比）=30:1柱層析，得到一對順反異構體：3.55g(淡黃色固體)和11g(黃色油狀物)，產率分別為20%和61%。式(I)化合物異構體一:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J=8.0Hz,1H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),6.09(t,1H),4.63(t,2H),4.20(q,2H),3.40(t,2H),3.32-3.28(m,2H),3.00(t,2H),1.31(t,3H).式(I)化合物異構體二:1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.18(d,J=7.9Hz,1H),6.67(d,J=7.9Hz,1H),6.46(s,1H),4.59(t,J=8.6Hz,2H),4.18(q,2H),3.61(d,J=1.3Hz,2H),3.38(t,J=8.7Hz,2H),3.34(s,2H),1.28(t,3H).實施例2．2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯(I)的合成實施例2的化學反應式如下：干燥封管中，加入式1化合物(1.52g,7.34mmol)、式2化合物(2.4g,7.34mmol)、三苯基膦(385mg,1.47mmol)、碳酸銫(14.35g,44mmol)、降冰片烯(3.46g,36.7mmol)、醋酸鈀(165mg,0.74mmol)后，加入15mL干燥DME溶解后，100℃封管48小時，反應完全，過濾，濃縮，EA溶解后，水洗2次，飽和食鹽水，無水硫酸鈉干燥，濃縮，先PE柱層析，未分離純，PE:EA=30:1柱層析，得到一對順反異構體：181mg(淡黃色固體)和540mg(黃色油狀物)，產率分別為10%和31%。實施例3．2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯(I)的合成實施例3的化學反應式如下：干燥封管中，加入式1化合物(4.56g,22mmol)、式2化合物(2.4g,7.34mmol)、三苯基膦(385mg,1.47mmol)、碳酸銫(14.35g,44mmol)、降冰片烯(3.46g,36.7mmol)、醋酸鈀(165mg,0.74mmol)后，加入240mL干燥DME溶解后，100℃封管48小時，反應完全，過濾，濃縮，EA溶解后，水洗2次，飽和食鹽水，無水硫酸鈉干燥，濃縮，先PE柱層析，未分離純，PE:EA=30:1柱層析，得到一對順反異構體：287mg(淡黃色固體)和880mg(黃色油狀物)，產率分別為16%和49%。實施例4．2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯(I)的合成實施例4的化學反應式如下：干燥封管中，加入式1化合物(3.8g,18.4mmol)、式2化合物(1.2g,3.67mmol)、三苯基膦(193mg,734μmol)、碳酸鉀(3.04g,22mmol)、降冰片烯(1.73g,18.4mmol)、醋酸鈀(83mg,367μmol)后，加入20mL干燥DME溶解后，100℃封管48小時，反應完全，過濾，濃縮，EA溶解后，水洗2次，飽和食鹽水，無水硫酸鈉干燥，濃縮，先PE柱層析，未分離純，PE:EA=30:1柱層析，得到一對順反異構體：152mg(淡黃色固體)和460mg(黃色油狀物)，產率分別為17%和54%。實施例5．2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯(I)的合成實施例5的化學反應式如下：干燥封管中，加入式1化合物(3.8g,18.4mmol)、式2化合物(1.2g,3.67mmol)、三苯基膦(193mg,734μmol)、碳酸鉀(3.04g,22mmol)、降冰片烯(1.73g,18.4mmol)、醋酸鈀(8.3mg,37μmol)后，加入20mL干燥DME溶解后，100℃封管48小時，反應完全，過濾，濃縮，EA溶解后，水洗2次，飽和食鹽水，無水硫酸鈉干燥，濃縮，先PE柱層析，未分離純，PE:EA=30:1柱層析，得到一對順反異構體：148mg(淡黃色固體)和458mg(黃色油狀物)，產率分別為16%和51%。實施例6．2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯(I)的合成實施例6的化學反應式如下：干燥封管中，加入式1化合物(3.8g,18.4mmol)、式2化合物(1.37g,3.67mmol)、三苯基膦(193mg,734μmol)、碳酸銫(7.17g,22mmol)、降冰片烯(1.73g,18.4mmol)、醋酸鈀(8.3mg,37μmol)后，加入20mL干燥DME溶解后，100℃封管48小時，反應完全，過濾，濃縮，EA溶解后，水洗2次，飽和食鹽水，無水硫酸鈉干燥，濃縮，先PE柱層析，未分離純，PE:EA=30:1柱層析，得到一對順反異構體：135mg(淡黃色固體)和431mg(黃色油狀物)，產率分別為15%和48%。實施例7．2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯(I)的合成實施例7的化學反應式如下：干燥封管中，加入式1化合物(3.8g,18.4mmol)、式2化合物(1.37g,3.67mmol)、三苯基膦(193mg,734μmol)、碳酸銫(7.17g,22mmol)、降冰片烯(1.73g,18.4mmol)、醋酸鈀(8.3mg,37μmol)后，加入20mL干燥乙腈溶解后，100℃封管48小時，反應完全，過濾，濃縮，EA溶解后，水洗2次，飽和食鹽水，無水硫酸鈉干燥，濃縮，先PE柱層析，未分離純，PE:EA=30:1柱層析，得到一對順反異構體：117mg(淡黃色固體)和395mg(黃色油狀物)，產率分別為13%和44%。實施例8．2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯(I)的合成實施例8的化學反應式如下：干燥封管中，加入式1化合物(3.8g,18.4mmol)、式2化合物(1.37g,3.67mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸鹽(149mg,734μmol)、碳酸銫(7.17g,22mmol)、降冰片烯(1.73g,18.4mmol)、氯化鈀(8.3mg,37μmol)后，加入20mL干燥DMF溶解后，100℃封管48小時，反應完全，過濾，濃縮，EA溶解后，水洗2次，飽和食鹽水，無水硫酸鈉干燥，濃縮，先PE柱層析，未分離純，PE:EA=30:1柱層析，得到一對順反異構體：135mg(淡黃色固體)和431mg(黃色油狀物)，產率分別為15%和48%。