一種人工生物帶瓣膜血管的制作方法
【技術領域】
[0001] 本實用新型屬于生物醫學工程學領域，設及一種人工生物帶瓣膜血管，尤其設及 一種用于重建和修復右屯、室-肺動脈連接的人工生物帶瓣管道。
【背景技術】
[0002] 我國先天性屯、臟病發病率約為6%。-9%。，居出生缺陷的首位，每年新發先屯、病患 兒約20萬，現存先屯、病患兒超過200萬，其中復雜型先天性屯、臟病占20%。相當一部分復 雜先天性屯、臟病病變累及右屯、室流出道，如嚴重法洛四聯征、D-大動脈轉位、共同動脈干、 右屯、室雙出口W及肺動脈閉鎖等。應用帶瓣膜管道建立或恢復右屯、室流出道-肺動脈連續 性，是外科矯治上述屯、臟崎形的常規術式之一，目前已廣泛應用于許多復雜型先天性屯、臟 病右屯、室流出道重建W及Ross手術（羅斯手術）中。
[0003] 右屯、室流出道重建術的臨床療效與其所選帶瓣管道材料的種類和性能密切相關。 W往已有多種類型的帶瓣管道材料相繼應用于臨床，包括合成材料管道、豬主動脈瓣或肺 動脈瓣管道、屯、包管道等。但受制于材料本身的局限性，現有帶瓣管道的臨床療效并不十分 理想，未能完全滿足臨床需求，如牛屯、包和豬屯、臟瓣膜的瓣葉較厚，質地偏硬，需要較大的 壓力使瓣膜充分打開，不適合靜脈系統的低壓環境；屯、包組織呈纖維狀，屯、包材料的瓣葉易 磨損等。
[0004] 近年來，牛頸靜脈因具有天然Ξ葉瓣結構、抗返流性能良好、適合人體右屯、系統的 低壓環境、來源充足等優點而逐漸成為屯、臟外科右室流出道重建替代材料之一，應用前景 廣闊。美國美敦力公司采用傳統交聯劑戊二醒固定牛頸靜脈而成的Contegra管道是目前 唯一獲美國FDA(美國食品藥品監督管理局）批準進入市場的牛頸靜脈帶瓣管道產品。雖 然該產品具有血流動力學功能良好、易于外科操作且來源充足等優點而在國際上處于絕對 壟斷地位，但由于我國對境外牛源生物制品的限制因素，該產品一直未能在國內市場應用， 加之國內市場尚無同類商業化產品可供選擇，因此牛頸靜脈管道材料未能在我國屯、臟外科 領域正式應用。此外，近來越來越多的臨床實踐表明Contegra管道存在遠期管壁巧化、遠 端吻合口狹窄及管道瘤樣擴張致管道失功衰敗等問題。 陽〇化]上述并發癥可能與戊二醒處理有關，戊二醒作為異種材料交聯劑有它自身的缺 點。首先，其只對膠原纖維有一定交聯作用，但對其它組分如彈性纖維和蛋白多糖等無交 聯作用；第二，其容易導致生物組織中巧鹽沉積即巧化。巧化的組織會變硬變脆，影響組織 的活動并容易撕裂、穿孔，導致生物材料耐久性差，患者必須接受二次手術將巧化的組織取 出，運樣不僅有一定的危險性，而且給患者增加了不必要的痛苦。如何減輕戊二醒交聯的生 物材料巧化是近二十年來人們研究的重點內容，從清除組織中引起巧化的脂質、細胞碎片， 中和組織中殘余的戊二醒和競爭抑制巧離子吸收等角度也找到了一些有效的處理方法，但 其操作復雜，且其長期的效果仍在觀察中。
[0006] 丹寧酸（tannicacid,TA)是一種植物多酪（藥典上又稱踩酸），屬于galloyl-glucose家族，其水溶性好，適當劑量對人體無毒害作用。近年來，丹寧酸逐漸在生 物醫學工程領域用于異種材料的制備。丹寧酸可通過氨鍵結合穩定彈力纖維等。牛頸靜脈 管壁含大量彈力纖維（主要分布在管壁內膜下層與中層），彈力纖維降解可引起管壁瘤樣 擴張改變與巧化。對經戊二醒固定的牛頸靜脈帶瓣管道進行丹寧酸改性處理，有望提高其 抗巧化性能。
[0007] 此外，在我們的實驗研究中還發現，牛頸靜脈血管壁的彈性較大，抗張能力較弱， 若對瓣膜處管壁不加W約束，對于肺動脈壓力較高的患者，存在管壁過度擴張而導致瓣膜 關閉不全、返流的風險。 【實用新型內容】
[0008] 本實用新型的目的在于，提供一種生物相容性和抗巧化性能良好、結構設計合理、 抗張能力較強、手術操作簡便的人工生物帶瓣膜血管。
[0009] 本實用新型提供一種人工生物帶瓣膜血管，所述人工生物帶瓣膜血管包括：
[0010] 一段經丹寧酸交聯處理步驟處理過的帶有天然瓣膜的血管；
[0011] 在所述帶有天然瓣膜的血管的瓣膜部位外包覆的醫用高分子材料層；
[001引 和
[0013] 在所述醫用高分子材料層的表面縫制的血流方向指示箭頭。
[0014] 可選擇地，所述帶有天然瓣膜的血管來源于四足動物的動脈血管或靜脈血管，其 中包括一個或多個瓣膜。
[0015] 可選擇地，所述靜脈血管為牛頸靜脈，具有完整的天然瓣膜結構，其中包括兩瓣葉 結構或Ξ瓣葉結構。
[0016] 可選擇地，所述牛頸靜脈長度為4-16畑1，直徑為6-28mm。
[0017] 可選擇地，所述醫用高分子材料層采用醫用縫合線縫合或生物粘合劑粘結的方式 包覆在所述帶有天然瓣膜的血管的瓣膜部位外。
[0018] 可選擇地，所述醫用高分子材料層為醫用聚醋編織物。
[0019] 可選擇地，所述聚醋編織物覆蓋所述帶有天然瓣膜的血管的長度為1. 5-6畑1。
[0020] 可選擇地，所述血流方向指示箭頭由醫用縫合線縫制而成。
[0021] 其中，所述丹寧酸交聯處理方法包括使用丹寧酸溶液浸泡所述帶有天然瓣膜的血 管。在一具體實施例中，所述丹寧酸溶液由赫佩斯液化epes液）或憐酸鹽緩沖液溶解配制， 濃度為0. 1-0. 6%質量體積比，抑值為4. 0-7. 0 (其中5. 5-6. 0為佳），交聯條件為18-40°C 下0-200轉每分鐘（rpm)搖動浸泡24-96小時，丹寧酸溶液W每厘米血管長度對應不少于 5mL的量使用。在另一具體實施例中，所述丹寧酸溶液為丹寧酸和戊二醒的混合液，丹寧酸 濃度為0. 1-0. 6%質量體積比，戊二醒濃度為0. 2-1. 0%質量體積比，由赫佩斯液化巧es 液）或憐酸鹽緩沖液溶解配制。
[0022] 其中，所述丹寧酸交聯處理步驟前可包括使用赫佩斯液化epes液）溶解的戊二醒 溶液對所述帶有天然瓣膜的血管進行固定處理。在一具體實施例中，所述戊二醒固定處理 步驟包括：（1)使用濃度為0. 5-1. 0%、抑值為5. 0-8. 0的戊二醒溶液浸泡所述帶有天然 瓣膜的血管，浸泡溫度為4-25Γ，浸泡時間為2天；（2)將步驟（1)所得血管再使用濃度為 0. 2-0. 5%、抑值為5. 0-8. 0的戊二醒溶液浸泡，浸泡溫度為4-25Γ，浸泡時間為7天W上。 所述赫佩斯液化巧es液）的濃度為30-50mM(其中50mM為佳），pH值為5. 0-7. 4。
[0023] 本實用新型所述的丹寧酸是一種植物多酪，其分子結構上含有多個親水性殘基， 能特異性結合到富含脯氨酸蛋白（如膠原蛋白和彈性蛋白）的疏水區域并形成多個氨鍵。 丹寧酸可通過運些氨鍵穩定組織材料細胞外基質中的膠原蛋白纖維、彈性蛋白纖維W及粘 多糖等成分，一方面能顯著降低由彈力纖維粘多糖等物質降解導致的巧化，一方面還能改 善材料的生物力學性能，增強抗疲勞性，從而延長材料的在體內的使用壽命。另外，丹寧酸 還具有抗菌和減少蛋白抗原性的作用，運些特性也有助于增強材料的抗巧化性能和生物相 容性。
[0024] 戊二醒交聯固定技術現廣泛應用于屯、血管植入材料，其交聯作用的位點正好與丹 寧靜酸的作用位點互補，鍵合的類型也不一樣，所W當使用戊二醒與丹寧酸協同交聯時，戊 二醒交聯組織材料上的膠原蛋白，而丹寧酸同時交聯組織材料上的膠原蛋白、彈蛋白纖維 W及蛋白多糖，彌補了戊二醒交聯的不足，材料各種組分均得到了有效地交聯，交聯鍵除氨 鍵W外，還有共價鍵、絡合鍵等形式，由于使用丹寧酸與戊二醒協同交聯處理，材料的鍵合 程度和力學性能均有較大幅度的提高，植入體內后不易被宿主組織中的酶降解，減少了彈 性蛋白降解的數量，從而降低材料的巧化潛能，同時也能發揮戊二醒去除組織抗原性和消 毒滅菌的作用。
[00巧]本實用新型提供一種人工生物帶瓣膜血管，包括一段經所述丹寧酸交聯處理步驟 處理過的帶有天然瓣膜的血管；在所述帶有天然瓣膜的血管的瓣膜部位外包覆的醫用高分 子材料層；和在所述醫用高分子材料層的表面縫制的血流方向指示箭頭。
[00%] 其中，所述天然瓣膜應結構完整、形態良好、大小均勻，可W是兩瓣葉結構，也可W 是Ξ瓣葉結構。
[0027] 其中，所述帶有天然瓣膜的血管可由包含一個或多個瓣膜的血管制備而成，可W 是動脈血管，也可W是靜脈血管。可采用牛、馬、山羊、綿羊等四足動物的頸靜脈血管，優選 牛頸靜脈血管。所述牛頸靜脈長度為4-16畑1，直徑為6-28mm。
[0028] 其中，所述醫用高分子材料層可采用醫用縫合線縫合或生物粘合劑粘結的方式包 覆在所述帶有天然瓣膜的血管的瓣膜部位外。
[0029] 其中，所述醫用高分子材料層可W為醫用聚醋編織物，均勻、平整地包覆在瓣膜外 部，不改變血管的內徑和瓣葉的開閉。包覆長度通常為1.5-6畑1，保證瓣竇正常充盈又不會 過度擴張，從而有效地保持瓣膜的形態和功能，使其耐受較高的血壓。
[0030] 其中，所述血流方向指示箭頭可W由醫用縫合線縫制而成，箭頭的尖端均指向血 管流出端。所述血流方向指示箭頭可W包括開放式線型箭頭、開放式點狀箭頭和閉合式線 型箭頭。
[0031] 由上可知，本實用新型的優點是：（1)丹寧酸交聯處理技術，增強生物組織力學強 度和穩定性，并提高抗巧化性能；(2)天然的瓣膜結構，具有良好的血液動力學性能和抗返 流性能；（3)血管的瓣膜部位外覆醫用高分子材料層，限制瓣竇過度擴張，可W有效保持瓣 膜的形態和功能，使其耐受較高的血壓；（4)血流方向指示箭頭的設計，可W直觀地標記出 瓣膜工作狀態時的血流方向，便于術中快速、準確地辨認血管及瓣膜的方向。
【附圖說明】
[0032] 圖1為本實用新型結構示意圖；
[0033] 圖2A為本實用新型剖視結構示意圖，其中，瓣膜為打開狀態；
[0034] 圖2B為本實用新型剖視結構示意圖，其中，瓣膜為閉合狀態；
[0035] 圖3A、3B、3C、3D為本實用新型所述血流方向指示箭頭的實施方式示意圖；
[0036] 圖4A為本實用新型用于右屯、室-肺動脈連接的重建手術時放置狀態示意圖；
[0037] 圖4B為本實用新型用于Ross手術時放置狀態示意圖；
[0038] 圖4C為本實用新型W帶瓣膜補片