用于吸入給藥包含皮質類固醇和beta-腎上腺素能藥物的干粉配制劑的制作方法
【技術領域】
[00011 本申請是申請日為2013年1月23日，申請號為201380006645.X，發明題目為"用于 吸入給藥包含皮質類固醇和BETA-腎上腺素能藥物的干粉配制劑"的分案申請。
[0002] 本發明涉及用于通過干粉吸入器吸入給藥的配制劑。
[0003] 尤其是，本發明涉及干粉配制劑包含組合的皮質類固醇和betas-腎上腺素能藥， 其制備方法和治療用途。
[0004] 發明背景
[0005] -般通過吸入遞送的活性物質包括支氣管擴張藥比如β-2腎上腺素能受體激動劑 和抗膽堿能藥，皮質類固醇，抗過敏藥和可以通過吸入有效給予的其它活性成分，從而增加 治療指數和降低活性物質的副作用。
[0006] 福莫特羅，g卩2'-羥基-5'-[(RS)-1-羥基-2{[(RS)-對-甲氧基-α-甲基苯乙基]氨 基}乙基]甲酰苯胺，特別是其富馬酸鹽(此后指為FF)，是熟知的β-2腎上腺素能受體激動 劑，目前臨床上用于治療支氣管哮喘，慢性阻塞性肺疾病(coro)和有關的障礙。
[0007] 丙酸倍氯米松(BDP)是有效的抗炎性類固醇，命名為（8S，9R，10S，11S，13S，14S， 163，171〇-9-氯-11-羥基-10，13，16-三甲基-3-氧代-17-[2-(丙酰氧基）乙酰基]-6,7,8,9， 10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-3H-環戊二烯并[a]菲-17-基丙酸酯，以許多品牌名稱 用于預防和/或治療炎性呼吸系統障礙。
[0008] 目前市場上存在用于加壓式定量吸入器(pMDIs)的配制劑，其含有組合的兩種活 性成分，均溶于HFA134a和作為共溶劑的乙醇的混合物。其已于文獻中引為FF/BDP超細配制 劑。
[0009] 所述配制劑提供高的肺沉積和均勻分布于整個支氣管樹，和通過能夠遞送高級分 的具有等于或小于1.1微米直徑顆粒的事實來表征。尤其是，在吸入器啟動時，對于兩種活 性成分其提供約40%的可呼吸級分和約12%的具有等于或小于1.1微米的直徑的顆粒級 分。
[0010] 所述配制劑的主要優勢涉及進入呼吸樹細支氣管-肺泡遠端部分的改善的穿透， 其中炎癥已知在哮喘癥狀自發惡化中起作用并且其中已知β-2腎上腺素能受體的密度特別 尚。
[0011]然而盡管廣為接受，pMDI配制劑可以具有尤其是在老年人和兒科患者中的一些缺 點，大部分原因是他們難以將裝置啟動與吸氣同步。
[0012] 干粉吸入器(DPIs)構成用于將藥物給予呼吸道的MDIs的有效備擇。
[0013] 另一方面，期望用于作為干粉吸入的藥物應以微粒化的顆粒形式使用。它們的體 積作用能夠體現設計配制劑的障礙，所述配制劑在治療上等價于其中藥物以液體微滴形式 遞送的配制劑。
[0014] W0 01/78693公開干粉配制劑，包含組合的作為活性成分的福莫特羅和BDP和作為 載體的一定級分的粗顆粒和細賦形劑顆粒和硬脂酸鎂構成的級分。
[0015] 在啟動時，BDP的可呼吸級分是約40%，而福莫特羅的可呼吸級分是約47%。
[0016] 最近 Mariotti 等人（2011 年9 月 24-28 日于Amsterdam 舉行的 European Respiratory Society Annual Congress)提出關于對于兩種活性成分具有約70%可呼吸 級分的FF/BDP干粉配制劑的數據。
[0017] 因此，本發明的目的是提供用于DPIs粉末配制劑，包含組合的福莫特羅富馬酸鹽 和BDP，克服上文指出的問題和尤其是提供具有治療特征的粉末配制劑，所述特征匹配相應 的溶液形式的PMDI配制劑的那些。
[0018] 所述問題通過本發明配制劑得到解決。 發明概要
[0019] 本發明涉及用于干粉吸入器(DPI)中的干粉配制劑，包含：
[0020] a)-定級分的細顆粒，其制備自由90至99.5重量％的生理學上可接受的賦形劑顆 粒和0.5至10重量％的硬脂酸鎂構成的混合物，所述混合物具有低于20微米的質量中值直 徑；
[0021] b)-定級分的粗顆粒，其由具有等于或高于100微米的質量中值直徑的生理學上 可接受的賦形劑構成，其中細顆粒與粗顆粒的比率是1:99至30:70重量％ ;和
[0022] c)作為活性成分的均為微粒化的顆粒形式的福莫特羅富馬酸鹽二水合物和與之 組合的丙酸倍氯米松(BDP);其中i)不超過10%的所述BDP顆粒具有低于0.6微米的直徑， ii)不超過50%的所述顆粒具有1.5微米至2.0微米的直徑；和iii)至少90%的所述顆粒具 有低于4.7微米的直徑。
[0023] 在第二方面，本發明涉及制備本發明干粉配制劑的方法，包括將載體顆粒與活性 成分混合的步驟。
[0024]在第三方面，本發明涉及填充有上述干粉配制劑的干粉吸入器。
[0025] 在第四方面，本發明是指所要求保護的配制劑用于預防和/或治療炎性或阻塞性 氣道疾病比如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(coro)。
[0026] 在第五方面，本發明是指預防和/或治療炎性或阻塞性氣道疾病比如哮喘或慢性 阻塞性肺疾病(coro)的方法，其包括通過吸入給予有效量的本發明配制劑。
[0027] 在第六方面，本發明是指所要求保護的配制劑在制備藥物中的用途，所述藥物用 于預防和/或治療炎性或阻塞性氣道疾病比如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(coro)。
[0028] 定義
[0029] 術語〃生理學上可接受的〃意指安全的藥理學-惰性物質。
[0030] 〃每日治療上有效的劑量〃意指在吸入器啟動時通過吸入給予的活性成分的量。
[0031] 所述日劑量可以以吸入器的一次或多次啟動(射或噴)遞送。
[0032] 術語〃細顆粒〃意指顆粒具有至多十分之幾微米的尺寸。
[0033] 術語"微粒化"意指物質具有數微米的尺寸。
[0034] 術語"粗"意指顆粒具有一百或數百微米的尺寸。
[0035] 通常，顆粒的顆粒尺寸通過激光衍射測量特征的等價球直徑，稱為體積直徑，進行 定量。
[0036] 顆粒尺寸還能夠通過合適的已知設備比如過篩分析儀測量質量直徑進行定量。
[0037] 體積直徑(VD)由顆粒密度相關于質量直徑(MD)(假定顆粒密度獨立于尺寸）。
[0038] 在本申請中，活性成分的顆粒尺寸表達為體積直徑，而賦形劑的顆粒尺寸表達為 質量直徑。
[0039]顆粒具有正態(高斯)分布，其定義為相應于50%顆粒重量的體積或質量直徑的體 積或質量中值直徑(VMD或MMD)，和任選地分別定義為顆粒的10 %和90 %的體積或質量直 徑。
[0040]定義顆粒尺度分布的又一普通方法是列舉三個值：i)體積中值直徑d(v，0.5)，其 是其中50 %分布在其以上和50 %分布在其之下的體積直徑；ii)d(v，0.9)，其中90 %的體積 分布在該值之下；iii)d(v, 0.1)，其中10%的體積分布在該值之下。范圍（span)是基于 10%，50%和90%分位數的分布的寬度和根據下式計算。
[0042] 在氣溶膠化時，顆粒尺寸表達為質量空氣動力學直徑(MAD)和顆粒尺度分布表達 為質量中位數空氣動力學直徑(MMADhMAD指出顆粒懸浮在空氣流中運輸的能力。MMAD相應 于50%顆粒重量的質量空氣動力學直徑。
[0043] 術語"硬丸"是指核心由粗賦形劑顆粒構成的球形或半球形單元。
[0044] 術語〃球化〃是指在處理期間發生的顆粒圓化的過程。
[0045] 術語〃良好的流動性〃是指配制劑在制備過程期間容易操作和能夠確保精確且可 重現的治療上有效的劑量的遞送。
[0046] 流動特征能夠通過不同測試比如靜止角，Carr指數，Hausner比率或通過洞口的流 速加以評價。
[0047] 在本申請上下文中，流動特性通過測量通過洞口的流速，根據描述于歐洲藥典 (Eur · Ph ·) 7 · 3，7th版的方法加以測試。
[0048] 措辭"良好的均勻性"是指配制劑，其中在混合時活性成分分布的均勻性，表達為 變化系數(CV)(也稱為相對標準偏差(RSD))，小于2.5%，優選等于或小于1.5%。
[0049] 措辭〃可呼吸級分〃是指會達到患者肺部深處的活性顆粒的百分比指數。
[0050] 可呼吸級分，也稱為細顆粒級分(FPF)，根據普通藥典，尤其是歐洲藥典(Eur.Ph.) 7.3，7，反中報告的程序，用適宜體外設備加以評價，比如Andersen級聯沖擊器(ACI )，多階 段液體撞擊濾塵器(MLSI)或Next Generation沖擊器(NGI)，優選ACI〇
[0051]其通過在細顆粒質量(以前為細顆粒劑量)與遞送劑量間的百分比率計算。
[0052] 遞送劑量計