Sb216763在制備甲基苯丙胺成癮藥物中的應用
【技術領域】
[0001]本發明屬于生物醫藥領域，涉及SB216763的一種新用途，具體涉及一種制備甲基 苯丙胺成癮藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 甲基苯丙胺(METH)，俗稱冰毒，是一種白色苯丙胺類合成類毒品。高劑量或長期反 復使用者會共患精神疾病，包括抑郁、躁狂、精神分裂等，嚴重者造成中毒性精神病，表現為 被害妄想和幻覺，過度使用甚至出現自殺和殺人傾向。在冰毒的戒斷期間，冰毒依賴者會出 現失眠、抑郁、躁狂、以及焦慮的精神情緒變化，而這些戒斷反應也成為影響冰毒依賴者復 吸的主要生理因素(王瑋等.2012)。
[0003] 糖原合成激酶(GSK)有GSK-3a和GSK-30兩個亞型(Woodgett，1990)，其中GSK-30普 遍存于腦區，例如杏仁體、伏隔核和海馬(Woodgett 1990;Leroy and Brion 1999)，而這些 又是是多巴胺關鍵投射區（Robbins et al. 2008) Α5Κ-3β在腦區的豐富表達暗示了它在中 樞神經系統有著重要的地位，并且GSK-30已經被證明牽涉到多種腦區疾病，包括阿爾茲海 默癥、（Pei et al.，1999，DaRocha-Souto et al.，2012，Ly et al.，2013)，精神分裂 (Kozlovsky etal.，2000，Emamian et al.，2004，Freyberg et al. ,2010)，進行性神經精 神疾病(Willi et al. ,2013)，嚴重抑郁（Saus et al.，2010，Diniz et al. ,2011)，以及燥 狂型抑郁(Nishiguchi et al.，2006，Benedetti et al.，2013)。多個證據支持GSK-30將會 是治療中樞疾病的重要革巴點（Mathew et al.，2008，Li and Jope，2010,Maes et al·， 2012)。
[0004] 有研究顯示GSK-30通過單胺類氧化物，例如多巴胺、谷氨酸和五羥色胺，對行為進 行調節（Li and Gao,2011，Beaulieu，2012，Zhu wang et al.2012)。由于多巴胺在腦區中 是極為重要的神經遞質，使GSK-30在成癮領域受到重視。最近有研究顯示，慢性甲基苯丙胺 (Μ E T Η)處理的大鼠，其腹側被蓋區（V T A)中磷酸化糖原合成激酶3 β (p - G S K - 3 β)降低 (Junwang et al .2012)，而當抑制GSK-30的活性時，即p-GSK-30/GSK-30水平升高可以顯著 改善METH誘導的大鼠行為敏化和自發活動。
[0005] SB216763是GSK-30受體阻斷劑，其結構式如下
[0006] 因為SB216763與磷酸化糖原合成激酶的聯系，SB216763也逐漸走入藥物成癮研究 者的視野，但有關SB216763作為甲基苯丙胺成癮的戒毒藥還未有相關的報道。
【發明內容】
[0007] 本發明所要解決的技術問題是針對現有技術現狀而提供一種SB216763在制備甲 基苯丙胺成癮藥物中的應用。
[0008] 本發明所述的成癮指與成癮有關的行為，主要包括強迫性覓藥和用藥，在動物模 型中通常表現為甲基苯丙胺自身給藥模型。
[0009] 本發明所述的SB216763的有效計量范圍是lmg/kg~10mg/kg。
[0010] 作為優選，最佳SB216763劑量是5mg/kg。
[0011] 所述成癮藥物是以有效量的SB216763為活性成分，加上藥學上可接受的輔料或輔 助性成分制備而成的藥劑。
[0012] 本發明的實驗證明：在SB216763對甲基苯丙胺類成癮小鼠成癮階段的實驗，通過 觀察SB216763能對大鼠甲基苯丙胺獎賞動機起到抑制作用，以及對苯丙胺類成癮小鼠的學 習與記憶有明顯的促進作用，反映 SB216763在甲基苯丙胺成癮階段具有治療效果，說明 SB216763可用于戒斷甲基苯丙胺的成癮，以開發作為新的戒毒藥物。
【附圖說明】
[0013]圖1:大鼠甲基苯丙胺靜脈自身給藥結果圖；
[0014]圖2:大鼠甲基苯丙胺組與生理鹽水組靜脈自身給藥結果圖（其中，active poke為 有效鼻觸數，infusion為注射針數，inactive poke為無效鼻觸數）；
[0015]圖3:大鼠甲基苯丙胺自身給藥下五個腦區GSK-30表達的結果圖；
[0016]圖4:SB216763腹腔給藥對戒斷大鼠線索誘導重建的行為結果圖；
[0017]圖5:SB216763腹腔給藥對戒斷大鼠藥物誘導重建的行為結果圖；
[0018]圖6:SB216763腹腔給藥對戒斷大鼠線索誘導重建的GSK-30表達的結果圖；
[0019]圖7:SB216763腹腔給藥對戒斷大鼠藥物誘導重建的GSK-30表達的結果圖。
【具體實施方式】
[0020] 以下通過結合附圖及實施例對本發明作進一步說明
[0021] 本發明實施例中使用的甲基苯丙胺為標準品，來自寧波市微循環與莨菪類藥研究 所，采用靜脈注射給藥方式;SB216763來自于美國Selleck公司，溶于二甲基亞砜(DMS0)，并 采用腹腔給藥。
[0022] 實施例1甲基苯丙胺靜脈自身給藥模型的建立
[0023] 靜脈自身給藥（Intravenous Drug Self-Administration)是研究藥物成癮最經 典的動物模型之一，靜脈自身給藥模型是反映用藥者主動覓藥和用藥行為的經典動物模 型，可以利用實驗動物考察給藥動機和主動強迫性用藥行為。
[0024] 經典的大鼠甲基苯丙胺甲基苯丙胺自身給藥模型可以很好的模擬臨床上吸毒患 者的甲基苯丙胺吸食行為，大鼠經過訓練可以產生對甲基苯丙胺的自我給藥，同時訓練過 程中不斷上升的對甲基苯丙胺的行為反應率和給藥量可以反映吸毒患者從一開始接觸甲 基苯丙胺到大量吸食甲基苯丙胺成癮的這樣一個過程。
[0025] 我們采用如下方法來建立大鼠的自身給藥模型：
[0026] 首先，SD大鼠進行頸靜脈插管手術，在右頸靜脈插入一段PE管，并經背部穿出體 外，手術后抗菌和恢復一周以上。隨后，大鼠分別在自身給藥操作籠內進行訓練，每次訓練 前連通大鼠背部的PE管與操作籠內的甲基苯丙胺注射系統;操作籠內設左右兩個鼻觸器， 其中一個為有效鼻觸器，大鼠觸鼻一下有效鼻觸器將獲得一針甲基苯丙胺注射，同時操作 籠內的籠燈亮起(作為一種伴藥的線索），計算機記錄;另外一個為無效鼻觸器，大鼠觸鼻一 下無效鼻觸器沒有任何甲基苯丙胺注射和燈光，僅計算機記錄。兩次甲基苯丙胺注射之間 有20秒的不應期，期間觸鼻有效鼻觸器將不會有甲基苯丙胺注射和燈光，僅計算機記錄，每 天的甲基苯丙胺注射針數限制為50針(防止過量注射死亡）。32個操作籠采用大型服務器的 計算機同時控制，自身給藥訓練軟件為自主編寫的AniLabV652，訓練程序為固定比率的 FR1，即大鼠觸鼻一次有效鼻觸器獲得一針甲基苯丙胺注射。大鼠經過3天，每天4小時的訓 練后，有效觸鼻反應率和注射量均明顯上升，在最后幾天趨于穩定，從而形成了穩定的甲基 苯丙胺成癮狀態。
[0027] a、方法:對大鼠進行頸靜脈插管手術，之后恢復3天。恢復后，開始自身給藥，分為 兩組，即甲基苯丙胺組和生理鹽水組，每組6只老鼠。前三天是給藥訓練期，這個階段讓老鼠 學會。學會后連續十四天給藥。
[0028] a)甲基苯丙胺組:配制溶度為0 · 12mg/ml的甲基苯丙胺，按照0 · 05mg/kg/infusion 劑量給藥。
[0029] b)生理鹽水組:該組為對照組，直接用生理鹽水替代甲基苯丙胺進行給藥。
[0030]從圖1可以看出，給藥次數甲基苯丙胺組顯著高于生理鹽水組，并維持在一定水平 上，說明甲基苯丙胺組已經成癮，并且自身給藥模型已經建立好。
[0031] 從圖2可以看出，有效鼻觸(Active poke)顯著高于無效鼻觸（Inactive poke)，說 明自身給藥模型建立成功，而有效鼻觸(Active poke)的數目和給藥次數(infusion)有一 定差異，其原因在于有效鼻觸有20s的有效不應期，這樣有效鼻觸數與給藥次數有一定的差 異，可以忽略。
[0032] 實施例2甲基苯丙胺慢性給藥對大鼠??(^?11、嫩〇、!^、￥了六腦區631(-3邱勺影響
[0033] a、前額皮層(PFC):指初級運動皮層和次級運動皮層以外的全部額葉皮層，發揮認 知功能的主要高級腦區。其可調節工作記憶、注意、決策、執行、沖動性、激勵、抑制控制等功 能。前人研究表明藥物成癮的沖動性選擇可能與vmPFC和dmPFC兩者功能障礙有關，Peters， Koya等人研究證明藥物成癮表現出沖動性選擇或反應、強迫性行為(脫離目的和獎賞的持 續反應)可能與vmPFC功能障礙有關。
[0034] b、紋狀體(CPU):基底神經節的主要組成部分，包括豆狀核和尾狀核。隨意運動的 穩定、肌張力的維持等，紋狀體對運動的產生、發動和行為習慣化的形成具有重要作用。作 為進入基底神經節的主要通路，紋狀體接受幾乎所有腦區的傳入并接受來自丘腦和邊緣結 構的傳入纖維。紋狀體與成癮學習和記憶有關的多個腦區具有廣泛的聯系，參與了多種與 藥物成癮有關的學習和記憶過程。
[0035] c、伏隔核(NAc):接受前額皮層、海馬、杏仁核的谷氨酸能神經傳入，研究表明NAc 參與了與成癮有關的"刺激獎賞"學習，NAc的神經纖維主要終止于其外殼區，并與投射到 VTA的GABA能神經元形成突觸聯系，直接參與與藥物獎賞的動機和情緒活動。
[0036] d、海馬(Hip):是參與記憶和情緒信息處理的關鍵腦區，海馬與情感、情緒密切相 關，富含各種神經遞質及受體，是參與應激反應的最重要腦區之一，也是易造成應激損傷的 主要靶器官。有研究表明，藥物成癮的相關大腦回路與已知的記憶存儲相關回路有很多相 似之處，通過電刺激成癮模型大鼠海馬的谷氨酸豐富區，會引起動物對成癮藥物的強烈渴 望，而刺激其它腦區則無效，進一步說明了海馬記憶中心及其神經回路在成癮過程中的關 鍵作用。
[0037] e、中腦腹側背蓋區（VTA):作為投射