所述物質是用于舉 例而并不旨在限制。其他治療物質同樣地可適用于公開的方法和組合物的用途。
[0073]優選的治療物質是雷帕霉素衍生物。最優選的是42-0-(2-乙氧基乙基）雷帕霉素 (BA9);依維莫司和西羅莫司。
[0074] 應用所述治療物質或聚合物或者兩者組合的方法是本領域技術人員已知的。方法 包括但不限于用刷子的手動施加、從進料系統直接施加涂層的電腦化涂層設備、物理浸漬、 噴涂、濺射和氣相聚合。
[0075] 選擇溶劑，以便實現粘度、聚合物沉積水平、藥物溶解度、支架潤濕、以及溶劑蒸發 速率的適當平衡，從而適當地涂覆支架。在優選的實施方案中，選擇溶劑，以便藥物和聚合 物都溶解于溶劑中。在一些情況下，必須選擇溶劑，以便涂層聚合物溶解于溶劑中，并且以 便藥物分散于在溶劑中的聚合物溶液中。在所述情況下，選擇的溶劑必須能懸浮小顆粒藥 物，而不引起其聚合或聚結成顆粒聚集物，當施用時該聚集物會阻塞支架的槽。處理期間， 盡管目標是完全干燥涂層中的溶劑，但是很有利的是溶劑是無毒、非致癌和環境友好的。還 可將混合溶劑系統用于控制粘度和蒸發速率。在所有情況下，溶劑必須不與藥物反應或者 不使藥物失活或者不與涂層聚合物反應。優選的溶劑包括但不限于丙酮、N-甲基吡咯烷酮 (NMP)、二甲基亞砜(DMS0)、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，1，2_三氯乙烷(TCE)、各種氟利昂、二氧 雜環己烷、乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMAC)。
[0076] 通常施用成膜的生物相容聚合物涂層，以降低流經支架的血流的局部擾動以及不 良的組織反應。還可將涂層用于將藥物活性物質施用至支架放置的位點。一般來講，要放置 在支架上的聚合物涂層的量將隨聚合物和支架設計和涂層的所需作用而變化。作為指導， 涂層的量可以是涂層后支架總重的約0.5%至約20%，并優選將是約1%至約15%。可將聚 合物涂層在一個或多個涂層步驟中施用，這取決于要施用的聚合物的量。還可將不同的聚 合物用于支架涂層的不同層。事實上，非常有利的是利用稀的第一種涂層溶液作為底料，以 促進隨后的涂層層的粘附，隨后的涂層層可包含藥物活性物質。
[0077] 另外，可應用頂層涂覆，以延緩藥物的釋放或者用作不同藥物活性物質遞送的基 質。支架上頂層涂覆的量可以變化，但通常將是低于約2000yg，優選地，頂層涂覆的量將是 約10yg至約1700yg，并最優選是約300yg至約1600yg。可使用快和慢水解的共聚物涂層分層 涂覆用于階段釋放藥物或者用于控制置于不同層的不同物質的釋放。可將聚合物混合物用 于控制不同物質的釋放速率或者用于提供涂層的所需平衡（即彈性、韌度等)和藥物遞送性 質（釋放曲線）。可將在溶劑中具有不同溶解度的聚合物用于構建不同的聚合物層，所述聚 合物層可用于遞送不同藥物或者控制藥物的釋放特性。例如，ε-己內酯-共-丙交酯彈性體 可溶解于乙酸乙酯中，而ε-己內酯-共-乙交酯彈性體不溶于乙酸乙酯中。可利用以乙酸乙 酯作為溶劑制成的涂層溶液，在含有藥物的第一層ε_己內酯-共-乙交酯彈性體的上面涂覆 己內酯-共-乙交酯彈性體。此外，共聚物內不同的單體比率、聚合物結構或者分子量可導 致不同的溶解度。例如，室溫下，45/55ε-己內酯-共-乙交酯溶解于丙酮中，而在4重量％的 溶液中，相似分子量的35/65ε_己內酯-共-乙交酯共聚物基本不溶。可將第二涂層(或多個 另外的涂層）用作頂部涂層，以延緩包含在第一層中的藥物的藥物遞送。或者，第二層涂層 可包含不同藥物，以提供順序的藥物遞送。通過改變第一種聚合物、然后另一種聚合物的 層，可提供多層不同的藥物。本領域技術人員容易理解，可將多個分層策略用于提供所需的 藥物遞送。
[0078] 通過將一種或多種治療物質與涂層聚合物混合于涂層混合物中，可配制涂層。治 療物質可以以液體、精細粉碎的固體或任何其他適當的物理形式存在。任選地，混合物可包 括一種或多種添加劑，例如無毒的輔助物質諸如稀釋劑、載體、賦形劑、穩定劑等。可將其他 合適添加劑與聚合物和藥學活性物質或化合物一起配制。例如，可將親水聚合物添加到生 物相容的疏水涂層中以調整釋放性質，所述親水聚合物選自上文所述的生物相容的成膜聚 合物系列（或者可將疏水聚合物加入到親水涂層中，以調整釋放性質）。一個實例是可將親 水聚合物加入到脂肪族聚酯涂層中以調整釋放性質，所述親水聚合物選自聚氧化乙烯、聚 乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素，及其組合。通過監測治療物質的體 外和/或體內釋放性質，可確定合適的相對量。
[0079] 涂層應用的最佳條件是當聚合物和藥物物質具有共同的溶劑時。這提供了濕涂 層，該濕涂層是真溶液。雖不期望、但仍可使用的是含有作為在聚合物(在溶劑中）的溶液中 的固體分散液形式的藥物的涂層。在分散液條件下，必須小心確保分散的藥物粉末的粒度 (無論是原始粉末大小還是其聚集物和團聚物)足夠小，以便不產生不規則的涂層表面或者 不阻塞我們需要保持無涂層的支架的槽。在將分散液施加至支架并且我們需要改善涂層表 面的光滑度或者保證所有藥物顆粒完全被聚合物包裹的情況下，或者在我們可能需要延緩 貯存于分散液或溶液中的藥物釋放速率的情況下，我們可應用同一聚合物的空白（僅有聚 合物)頂部涂層，用于提供藥物的緩釋，或者應用另一種聚合物，其進一步限制藥物向涂層 外的擴散。通過上文所述的用心軸的浸漬涂層或者通過噴涂(對于空白的頂部涂層，噴霧施 用期間涂層的損失是小問題，因為不包含昂貴的藥物），可施加頂部涂層。如果藥物比聚合 物更易溶于涂層溶劑中并且空白涂層再次溶解先前沉積的藥物，那么頂部涂層的浸涂可能 是有問題的。在浸浴上花費的時間需要限制，以便不將藥物提取到無藥物的浴中。干燥應當 快速，以便先前沉積的藥物不會完全擴散到頂部涂層中。
[0080] 治療物質的量將取決于要用的具體藥物和要治療的醫療病癥。通常，藥物的量占 涂層重量的約〇. 001 %至約70%，更通常是約0.001 %至約60 %，最通常是約0.001 %至約 45%.
[0081]用于含有藥物的涂層層的聚合物的量和類型將根據所需的釋放性質和所用的藥 物的量而變化。產品可含有具有不同分子量的相同或不同聚合物的混合物，從而為指定的 制劑提供所需的釋放性質或者一致性。
[0082] 一旦與包括血液等的體液接觸，可吸收的聚合物經歷逐漸的降解（主要通過水 解），并伴隨分散藥物的釋放，其持續或延長一定時間（與等滲鹽溶液中的釋放相比）。非吸 收和可吸收的聚合物可通過擴散釋放分散的藥物。這可產生有效量(例如〇.〇〇lyg/cm 2-min 至10(^/〇112-111；[11)的藥物的延長遞送(歷經1到2,000小時，優選2到800小時）。劑量可根據 要治療的個體、痛苦的嚴重性、處方醫生的判斷等設計。
[0083] 可用適當的體外和體內模型，測試藥物和聚合物的單個制劑，以實現所需的藥物 釋放性質。例如，可將藥物與聚合物配制（或混合），涂覆在支架上，并置于攪動或循環的液 體系統（例如PBS 4%牛白蛋白）中。可采集循環液體的樣品，以測定釋放性質（例如通過 HPLC)。藥物化合物從支架涂層向腔內壁的釋放可用適當的豬系統建模。然后，通過適當的 方法例如通過在特定時間采樣并測量樣品的藥物濃度(利用HPLC檢測藥物濃度），可檢測藥 物釋放性質。利用Hanson和Harker，Proc ·Natl .Acad· Sci ·USA 85 :3184-3188( 1988)所述 的mIn-血小板成像法，可在動物模型中模擬血栓形成。根據該方法或類似方法，本領域技 術人員能配制各種支架涂層制劑。
[0084] 展開（deployment)
[0085] 可利用多種遞送系統和遞送方法，展開本發明的支架。所述遞送系統和方法將根 據支架是通過自身擴張還是通過徑向擴張力張開而變化。設計本發明方法以使患者的再狹 窄風險和/或程度最小化，所述患者已受到局部血管損傷或者患者由于存在晚期動脈粥樣 硬化疾病而具有血管阻塞風險。
[0086] 通常，在打開部分閉塞的血管例如冠狀或外周動脈血管的血管造影術操作期間產 生血管損傷。或者，可將支架引入到變窄并用氣囊擴張的血管位點，以直接撐開血管的窄部 (即血管損傷疾病位點）。在首先提到的血管造影操作中，將氣囊導管首先置于栓塞位點，并 且將遠端氣囊充氣和放氣一次或多次，以強迫閉塞的血管打開。所述血管擴張，特別是涉及 可能移除斑塊的在血管壁上的表面創傷，通常產生足夠定位的損害，即，血管隨時間由植入 支架附近的細胞增殖和再閉塞而產生反應。不令人吃驚地，再狹窄的發生或嚴重性通常與 血管成形術中血管拉脹的程度相關。
[0087] 本發明意欲無限制的用于治療學上治療血管位點的任何具體方法中，并可與任何 一種上述技術或者與已知的用于血管疾病和損傷的替代技術一起使用。在實施本發明的過 程中，支架通常以其收縮狀態置于導管的遠末端，或者在導管腔內或者以收縮狀態在遠末 端氣囊上。然后，將導管遠末端引導到損傷位點或者潛在栓塞位點，并從導管釋放，釋放的 方式例如：如果支架能自我張開，則通過拉回蓋住支架的鞘，以釋放支架到位點上，或者通 過氣囊充氣來張開氣囊上的支架，直到支架與血管壁接觸，從而實現將支架