一種局麻劑的脂質體-聚合物微粒制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物制劑領域，尤其涉及一種局麻劑的脂質體-聚合物微粒制劑及其 制備方法。
【背景技術】
[0002] 術后疼痛(Postoperative Pain)是手術之后立即產生的疼痛，歸屬于急性傷害性 疼痛的范疇，若在初始狀態下未被充分控制，容易演變成為術后慢性痛。
[0003] 局部麻醉藥作為麻醉學科的基石，在提高藥物臨床效應、降低不良反應、滿足臨床 安全舒適需求等方面不斷推陳出新。尤其是近10多年來，各種新型局部麻醉藥已應用于臨 床，或正處于臨床前的驗證階段，動物實驗獲得了令人欣喜的成果。局部麻醉藥物具有阻滯 神經沖動傳導的作用，能夠暫時阻斷局部的痛覺傳導，使之達到無痛狀態，以利于治療和手 術后恢復。隨著局部麻醉藥的廣泛運用，發現其有效作用時間相對較短(通常持續不到8小 時），其毒副作用也日益被發現，如何進一步減輕患者的痛苦、減少毒副作用、降低醫療隱 患，成為當今十分緊迫的問題。2011年美國食品藥品監督管理局批準了布比卡因脂質體注 射用懸浮液（商品名Exparc丨@)上市，單劑量(濃度1.3%)直接注射產生長達72小時鎮痛 作用。布比卡因脂質體注射液，是由美國Abbvie制藥公司與Pacira制藥公司共同開發上市 的，以已上市的普通注射液為基礎，采用SkyePharma制藥公司的DepoFoam(儲庫泡沫)技術 制成的長效脂質體混懸注射液，主要同于外科手術部位手術后的止痛。Pacira宣稱單劑量 Exparel可產生長達72小時的鎮痛效果，并可減少這段時間內對阿片類藥物的需求。目前尚 只批準Exparel用于拇囊炎切除手術和痔切除手術的術后鎮痛，推薦使用劑量分別為106mg 和266mg，實際使用時可根據手術部位大小進行調整。但在臨床應用中仍然會出現酰胺類局 麻藥類似的不良反應，主要為中樞神經系統和心血管系統的急性不良反應。這兩種急性不 良反應可能由于藥物劑量過高，意外的血管內注射，或布比卡因累積在血漿中繼發降低藥 物在肝臟的代謝等因素引發，其中藥物劑量的傾瀉大多因脂質體囊泡結構過早破裂提前釋 放藥物引起。DepoFoam(儲庫泡沫)技術制備的脂質體是微米級的、蜂窩狀的磷脂雙層結構， 實際上它是一種比較特殊的多囊脂質體。采用二次乳化法制備脂質體時，如果油相中含有 甘油三酯，就會得到此類型的脂質體。采用DepoFoam技術可將含有高濃度的藥物水溶液包 封于由磷脂材料組成的非同心圓脂質囊泡腔中，腔室間由相鄰的中性磷脂填充并連接形成 "泡沫狀的矩陣"結構。
[0004] 從處方開發的角度分析，現有工藝使用的合成磷脂材料用量較大且成本極高，扣 除生產耗能等基本成本，每支造價成本達500元以上，與藥物經濟學要求經濟節能原則相 悖，且以磷脂作為多囊脂質體的材料普遍存在結構穩定性差的缺陷，藥物在磷脂囊泡中有 泄漏的可能，引發劑量傾瀉;從工藝開發角度出發，該工藝對設備要求較高，對過程控制的 關鍵參數多，大大提高了生產風險，增加生產企業的負擔。
[0005] 脂質體-聚合物微粒（又名脂質-聚合物粒子組裝體，Lipid/Polymer Particle Assembl ies)是脂質囊泡和微米/納米粒子分散在一定介質中能夠自發或施加一定物理作 用形成的具有微米/納米粒核心和脂質外殼的新型組合式藥物載體，其在藥物、小分子肽、 基因傳遞系統等領域的應用引起人們的關注。其特點有:①在溫和條件下可自發形成;②以 納米粒為核心作支撐的結構相對普通脂質體穩定;③被包裹的藥物能夠持續釋放。脂質體-聚合物微粒的形成是納米粒與脂質膜在一定介質環境下相互作用而形成的，因納米粒的載 體材料與磷脂膜具有一定的親和性，一旦脂質囊泡接觸到納米粒后便產生融合的作用，在 納米粒外層組成連續的脂質外層包裹納米粒。這一理論在1992年得到驗證，研究者們將脂 質材料吸附在粒徑約為1.6μπι玻璃微球表面上，從而得到了 "脂質呈遞系統"，采用熒光探針 法在磷脂膜上標記，在熒光顯微鏡下觀察到粒子表面有一層具有熒光的外殼，從而證實脂 質確實可以包裹著粒子形成復合載體。另有研究表明：不同種類、組成及用量的脂質材料對 包封納米粒的效果不盡相同，最終也會導致脂質體-聚合物微粒體系的脂質外層形成多種 脂質結構，如單一脂質層的包裹、復式脂質層包裹或多個囊泡包裹。
[0006] 現有技術報道了一種利用磷脂雙分子層對聚合物納米粒子進行包載，制備出聚合 物雜化納米載藥體系，具有良好的力學穩定性，能夠包埋水溶性不同的藥物，實現不同藥物 的協同作用，具有高藥物包封和良好的生物相容性。該方法通過多步的乳化進行雜化的納 米粒脂質體制備，過程中將大大增加有機溶劑的引入，增加后期去除溶劑的難度，延長了生 產時間。
[0007] 因此，應當進一步開發緩釋效果好，生物相容性高，不易發生藥物傾瀉，且溶劑安 全的局麻劑的緩釋劑型。
【發明內容】
[0008] 有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種局麻劑的脂質體-聚合物微粒 制劑及其制備方法，本發明提供的制劑釋放穩定，滲漏率低。
[0009] 本發明提供的局麻劑的脂質體-聚合物微粒制劑，包括以下質量份的：局麻劑150 份~250份、PLGA 300~350份、穩定劑100~150份、磷脂400~430份和膽固醇100~105份。
[0010] 本發明提供的局麻劑的脂質體-聚合物微粒制劑內到外依次為含有活性藥物成分 的內水相、以PLGA和穩定劑為主要成分的第一膜材、以膽固醇和磷脂為主要成分的第二膜 材。經過第一膜材包裹后，游離或未結合到聚乳酸聚合物粒子的藥物將存在于第一膜材與 第二膜材的空隙中，進一步提高了包封率。并且，以聚乳酸聚合物作為膜材后再包裹以磷脂 和膽固醇為主要成分的第二膜材能夠使制劑具有更高的穩定性并起到良好的控釋效果。檢 測結果表明，本發明提供的制劑的平均粒徑為40.15μπι，包封率為81.8%。在pH值為7.4的條 件下放置72小時，溶出度超過80%。并且，本發明提供的制劑于30°C放置10天，滲漏率不超 過15%，優于現有技術。
[0011] 在一些實施例中，本發明提供的局麻劑的脂質體-聚合物微粒制劑包括以下質量 份的：局麻劑200份、PLGA332份、穩定劑120份、磷脂415份和膽固醇103份。
[0012] 本發明中，所述局麻劑為非阿片類局部麻醉藥，優選的，所述局麻劑選自酰胺類藥 物、巴比妥類藥物、苯二氮卓類藥物或丁酰苯類藥物。
[0013] 在一些實施例中，所述局麻劑選自甲哌卡因、羅哌卡因、利多卡因、布比卡因、苯巴 比妥、硫噴妥鈉、美索比妥、地西泮、咪唑安定、氟哌利多或氟哌利多醇。
[0014] 作為優選，局麻劑為鹽酸布比卡因或利多卡因。
[0015] 微粒制劑的膜材要求性質穩定，有適宜的釋藥速率、無毒無刺激，最重要的是能夠 與藥物配伍，針對不同的藥物需要選擇不同的膜材。并且，膜材必須不影響藥物的藥理作用 及含量測定。本發明的第一膜材和第二膜材都針對局麻劑設置，從而對局麻劑起到了良好 的包埋作用，提高了包封率和穩定性。
[0016] 在一些實施例中，PLGA的乳酸/乙醇酸嵌段摩爾比為90:10~40:60;所述PLGA的特 性粘度為 〇 · 20dL/g~0 · 70dL/g。
[0017]作為優選，PLGA的乳酸/乙醇酸嵌段摩爾比為50:50。
[0018]在一些實施例中，所述穩定劑為中長鏈脂肪酸甘油酯812N。
[0019] 在一些實施例中，磷脂為卵磷脂PC類、磷脂酰甘油PG類、磷脂酰絲氨酸PS類或磷脂 酰乙醇胺PE類，
[0020] 作為優選，所述磷脂選自氫化磷脂HSPC、二油酰基卵磷脂D0PC、二肉豆蔻酰基卵磷 脂DMPC、1-棕櫚酰基-2-油酰基卵磷脂P0PC、二硬脂酰基磷脂酰膽堿DSPC、二芥酰基卵磷脂 DEPC、二棕櫚酰基卵磷脂DPPC、二油酰磷脂酰甘油D0PG、二棕櫚酰磷脂酰甘油DPPG、蛋黃磷 脂酰甘油EPG、二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG、二油酰基磷脂酰絲氨酸D0PS、二肉豆蔻酰基磷脂 酰乙醇胺DMPE、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE、二棕櫚酰基磷脂酰乙醇胺DPPE、二油酰磷脂 酰乙醇胺DOPE或二芥酰基磷脂酰乙醇胺DEPE。
[0021] 優選的，磷脂為氫化磷脂HSPC。
[0022]本發明提供的局麻劑的脂質體-聚合物微粒制劑粒徑小、性質穩定，緩釋效果好。 其制備方法較為簡單，依次形成初乳、復乳和第二復乳后，洗去其中的溶劑、滲透壓調節劑 和pH調節劑。具體的：
[0023] 本發明提供的局麻劑的脂質體-聚合物微粒制劑的制備方法，包括：
[0024] 步驟1:將局麻劑、滲透壓調節劑和pH調節劑溶解于水，制得內水相;將PLGA和穩定 劑溶解于有機溶劑制得第一有機相;將磷脂與膽固醇溶解于有機溶劑制得第二有機相;將 滲透壓調節劑及pH調節劑溶解于水，制得外水相；
[0025] 步驟2:將所述內水相與所述第一有機相混合、分散、乳化，制得初乳；
[0026] 步驟3:將所述初乳與所述第二有機相混合、分散，制得第一復乳；
[0027] 步驟4:將所述第一復乳與外水相混合、分散，制得第二復乳；
[0028] 步驟5:將所述第二復乳揮去溶劑、洗脫、濃縮獲得局麻劑的脂質體-聚合物微粒制 劑。
[0029] 在一些實施例中，滲透壓調節劑為葡萄糖酸或葡萄糖;所述pH調節劑為鹽酸或磷 酸氫二鈉。
[0030] 在一些實施例中，步驟2所述分散的轉速為10000轉/分;步驟3所述分散的轉速為 10000轉/分，步驟4所述分散的轉速為5000轉/分。
[0031]在一些實施例中，內水相中局麻劑的濃度為0.04g/mL;滲透壓調節劑的含量為 0.謂，？!1調節劑的含量為0.0謂。
[0032]