一種還原型羧烷基葡聚糖鐵及其制備方法
【技術領域】
[0001 ]本發明涉及一種制劑及其制備方法和應用，具體涉及一種鐵制劑及其制備方法和 應用。
【背景技術】
[0002] 貧血乃世界第一大疾病，據世界衛生組織(WHO)統計，世界上約1/4人口（16億人） 患不同程度的貧血。
[0003] 貧血病因很多，以飲食缺鐵或鐵利用障礙者為主的缺鐵性貧血(IDA)為多，導致紅 細胞缺乏，使患者出現一系列臨床癥狀和體征。臨床上還有一類相對更嚴重的稱為腎性貧 血的疾病，是在慢性腎臟疾病(Chironic Kidney DiseaSe，CKD)的基礎上發生，多由腎臟促 紅細胞生成素(Erythropoietin，EPO)的生成不足所致，EPO的主要合成位置是在腎小管的 內皮細胞中，腎病患者合成EPO的能力隨著腎小球濾過率能力的降低而降低。腎性貧血的其 他病因還有:鐵缺乏、炎癥和感染、透析不充分、嚴重的甲狀旁腺功能充進、出血、反復抽血 化驗、透析失血、營養缺乏、鋁中毒等。國外統計顯示CKD患者中腎性貧血的患病率為40 % -60 %，維持性血液凈化(MHD)治療者中貧血患病率為70 %-90 %，即將進入透析階段的腎病 患者中貧血患者約占75%。在2000年NKF-K/D0QI腎性貧血的臨床實踐指南中指出：腎性貧 血(CKD貧血)會引起心臟擴大、心室肥厚、心絞痛、心輸出量增加、充血性心衰、月經周期 紊亂、免疫應答障礙等一系列生理異常，兒童腎衰貧血還可以引起生長發育遲緩、智能減退 等。
[0004] 在治療鐵缺乏病癥，存在使用口服鐵鹽制劑和注射補充鐵鹽這兩種方法。肌肉和 靜脈注射補鐵途徑中，鐵劑與轉鐵蛋白結合可迅速到達骨髓，供給骨髓造血，為紅細胞的生 成所用，吸收好，生物利用度高，起效快，較口服鐵劑的副作用更小，越來越多的被臨床醫生 所采納和推薦。尤其是在血液透析(HD)患者中靜脈補鐵的應用越來越廣。
[0005] 目前臨床中常用的靜脈鐵劑有低分子右旋糖酐鐵（low-molecular-weight iron dextran)、高分子右旋糖酐鐵(high-molecular-weight iron dextran)、葡萄糖酸鐵鈉 (sodium ferric gluconate)、鹿糖鐵（iron sucrose)和超順磁氧化鐵(Ferumoxytol)等。 我國長期以來右旋糖酐鐵占主導地位，而右旋糖酐鐵易發生過敏反應，會出現皮膚瘙癢、水 月中、哮喘等，嚴重者還會出現血壓下降、心跳驟停，這樣不但加重了患者的病情，還阻礙了藥 物的藥效，近年來蔗糖鐵的臨床應用已呈明顯上升趨勢。靜脈注射蔗糖鐵不易發生過敏反 應及急性鐵中毒，不良反應發生率較低，且起效快，能夠在短時期內糾正透析患者的貧血狀 ??τ O
[0006] 上述的靜脈鐵劑均為膠體溶液，化學結構為球形的鐵-碳水化合物納米粒，納米粒 中心均為的氫氧化鐵或氧化鐵的核心，各種不同的碳水化合物在絡合作用下包繞核心形成 外殼，起到穩定核心、控制鐵離子的降解、釋放并維持納米粒的懸浮狀態。上述制劑中的鐵 核是通過將鐵鹽如氯化鐵用堿中和至pH為12左右，飽和氫氧根離子與鐵離子形成不溶性的 氫氧化鐵，并在此過程中與適宜的碳水化合物如蔗糖、葡聚糖等通過其羥基或者其他基團 替換鐵核外表面結合的水分子而與鐵核原位絡合，形成一定粒徑穩定的納米顆粒。
[0007] 靜脈鐵劑的鐵核心的大小和顆粒表面不同碳水化合物外殼的構成和密度上的差 異，決定了上述鐵劑在藥理學和生物學性質的同。上述幾種鐵制劑分子量大小依次是:超順 磁氧化鐵(Ferumoxytol )(780kD)>高分子右旋糖酐鐵〉低分子右旋糖酐鐵〉鹿糖鐵〉葡萄糖 酸鐵鈉，鐵核大小也如此順序。在進行體內給藥時，蔗糖鐵絡合物(或其它例如用葡糖酸鹽、 右旋糖酐、山梨醇或糊精制備的三價鐵膠體)作為顆粒被網狀內皮系統的巨噬細胞從血流 中除去并代謝，以補充機體的血鐵黃素、鐵蛋白和運鐵蛋白的鐵貯存。
[0008] 膠體鐵核的粒徑和表面分子的組成決定了在血液中去除的速率。鐵核越小，鐵制 劑越不穩定，活性鐵離子釋放越快，由活性鐵離子引起的不良反應可能性更高，也更易被機 體清除，臨床應用間隔時間較短，單次給藥劑量也不能更高。具有較大分子量和粒徑的鐵核 意味著更安全和長效。對提高單次給藥量，減少給藥次數和減少給藥時間，大幅減少醫療成 本，減少了患者的治療時間和痛苦有巨大的社會意義。
[0009] 為了克服右旋糖酐鐵易發生過敏反應，使患者出現皮膚瘙癢、水腫、哮喘，甚至出 現血壓下降、心跳驟停等副作用，同時克服蔗糖鐵在臨床應用中存在給藥次數多，單次給藥 量小，給藥時間長的缺點，需提供一種新型的鐵制劑。
【發明內容】
[0010] 根據本申請的一個方面，提供了一種還原型羧烷基葡聚糖鐵，該還原型羧烷基葡 聚糖鐵為納米顆粒，采用該還原型羧烷基葡聚糖鐵制備藥物，具有安全性高，誘發過敏反應 幾率低的有點，有效地降低了高濃度的鐵離子對人體的副反應，可以大幅減少靜脈注射的 時間，生物活性高、效果好、副反應少、同時大大減少給藥次數。
[0011 ]除非特別指明，本文中的"鐵制劑"、"鐵原料藥"、"羧烷基葡聚糖鐵"均指"還原型 羧烷基葡聚糖鐵"。
[0012] 除非特別指明，本文中的"w/w"均指"質量百分含量"。
[0013] 除非特別指明，本文中的分子量單位為道爾頓。
[0014] 所述還原型羧烷基葡聚糖鐵，其特征在于，所述還原型羧烷基葡聚糖鐵納米顆粒 為還原型羧烷基葡聚糖鐵納米顆粒，由氫氧化鐵納米核體和半合成多糖層構成，所述半合 成多糖層包覆在所述氫氧化鐵納米核體外，所述氫氧化鐵納米核體為水溶性膠體粒子。
[0015] 優選地，所述氫氧化鐵納米核體的直徑為0.5~10nm。
[0016] 進一步優選地，所述氫氧化鐵納米核體的直徑范圍上限選自10nm、8nm、7nm;下限 選自 O · 5nm、lnm、2nm、4nm、5nm〇
[0017]更進一步優選地，所述氫氧化鐵納米核體的直徑為2~8nm。
[0018] 優選地，所述還原型羧烷基葡聚糖鐵的直徑為15~75nm。
[0019] 優選地，所述半合成多糖為山梨醇羧烷基醚葡聚糖。進一步優選地，所述所述山梨 醇羧烷基醚葡聚糖為山梨醇羧甲基醚葡聚糖和/或山梨醇羧乙基醚葡聚糖。
[0020] 優選地，所述還原型羧烷基葡聚糖鐵中的葡聚糖的分子量為3000~2000000。進一 步優選地，所述還原型羧烷基葡聚糖鐵中的葡聚糖的分子量范圍上限選自2000000、 1500000、1000000、500000、200000、110000、100000、70000、50000、40000;下限選自 3000、 4000、5000、6000、7000、9000、10000、11000、20000、40000。更進一步優選地，所述還原型羧 烷基葡聚糖鐵中的葡聚糖的分子量為5000~70000。
[0021] 根據本申請的又一個方面，提供了一種上述任一還原型羧烷基葡聚糖鐵納米顆粒 的制備方法，包括以下步驟：
[0022] 1)將葡聚糖用水溶解后加入堿溶液，再加入還原劑或加氫催化劑，于室溫下進行 還原反應，然后加入堿溶液和鹵代烷酸進行羧基化反應，最后用酸終止反應，沉淀后得到山 梨醇羧烷基醚葡聚糖；
[0023] 2)再將步驟1)得到的山梨醇羧烷基醚葡聚糖制成山梨醇羧烷基醚葡聚糖水溶液， 將堿溶液滴加至所述山梨醇羧烷基醚葡聚糖水溶液中，在滴加堿溶液的同時滴加含有Fe 3+ 的鹽溶液至反應體系的pH值為5~6;
[0024] 3)再用堿溶液調整步驟2)得到的反應體系的pH值至6~7,加熱至不超過100°C反 應后冷卻至室溫，得到溶液I;
[0025] 4)將步驟3)得到的溶液I通過乙醇沉淀、干燥，即得所述還原型羧烷基葡聚糖鐵。
[0026] 作