冷電離輻射滅菌的制作方法
【專利說明】冷電離福射滅菌
[0001 ] 本發明專利申請是2009年4月23日提交的國際申請號為PCT/US2009/041593、國家 申請號為200980117591.8的中國專利申請的分案申請。
技術領域
[0002] 本發明設及聚合物滅菌。
【背景技術】
[0003] 多種聚合物已用于制備外科植入物和組織密封劑，或用于執行手術修補和藥物遞 送。為了滿足患者安全方面的考慮并滿足管理要求，含有此種聚合物的醫療產品通常在生 產場所滅菌。已采用多種滅菌技術，包括化學處理(例如，環氧乙燒氣體或過氧化氨）、加熱 (例如，蒸汽)和電離福射(例如，丫福射、紫外線、X-射線或電子束化-Beam)處理）。
[0004] 含有多糖或其他聚合物的醫療產品可W W干燥可水合形式(例如，作為粉末或海 綿體)提供給醫療專業人員，并且水合(例如，再水合）W形成供隨后安置在患者中的濕性可 成形產品（例如，粘性凝膠或可壓縮海綿體）。
【發明內容】
[0005] 在一些情況下，可水合的醫療產品在水合過程中或之后，或者在患者安置 (patient placement)過程中或之后需要表現出特殊的物理特性。例如，形成可水合凝膠的 聚合物可能需要一種或多種性能，例如快速、無團塊水合(clump-打ee hydration);當噴灑 或注射時的觸變行為;一旦固定就位后的高粘度和粘性凝膠特性;可控的生物降解;對過早 生物降解的抗性;或分解或移位而不產生大塊固體的能力。可水合海綿體可能需要一種或 多種性能，例如拉伸強度;彈性;被壓縮之后緩慢或快速的形狀回復;可控的生物降解;對過 早生物降解的抗性，或分解或移位而不產生大塊固體的能力。聚合物分子量可W強烈影響 運些性能。利用電離福射滅菌可能引起大量聚合物斷鏈和分子量大幅度減小，聚合物性能 隨之發生實質性變化。當使用丫射線滅菌時，聚合物降解程度可能特別嚴重，但當使用其他 電離福射滅菌技術時也可觀察到明顯降解。利用蒸汽或環氧乙燒滅菌(典型地在水蒸氣的 存在下進行)可使聚合物水合并過早地將其轉變成凝膠形式，從而限制或防止隨后在產品 安置的預期時間的再水合。
[0006] 在一方面，本發明提供了聚合物滅菌的方法，該方法包含：
[0007] a)提供在周圍溫度W下(例如，冷凍到約15°C W下的溫度)冷凍的形成可水合凝膠 的聚合物;和
[000引b)利用電離福射對該冷凍聚合物滅菌，從而提供無菌聚合物。
[0009] 在優選的實施方式中，該冷凍聚合物是利用電子束福射滅菌的。與周圍溫度聚合 物的電離福射滅菌相比，所公開的方法可W降低聚合物斷鏈和物理性能的變化。該方法對 于維持將要噴射到治療部位上的形成可水合凝膠的聚合物的可接受物理性能特別有用。
[0010] 在另一方面，本發明提供了包含形成無菌可水合凝膠的聚合物的醫療設備，該形 成無菌可水合凝膠的聚合物的多分散指數比該聚合物在未滅菌時的（即，在滅菌之前該聚 合物的）多分散指數大，或者該形成無菌可水合凝膠的聚合物的重均或數均分子量比當該 聚合物在周圍溫度下時利用電離福射滅菌(例如，利用電子束福射)時的各自重均或數均分 子量大。
[0011] 在另一方面，本發明提供了治療方法，該方法包含使公開的形成無菌可水合凝膠 的聚合物水合從而形成粘性水凝膠，和將一層粘性水凝膠注射或噴灑到組織(例如，粘膜組 織)或其它機體結構上。
【具體實施方式】
[0012] 下面的【具體實施方式】描述了某些實施方式，并且不能認為具有限制性的意義。本 文中的所有重量、數量和比率為按重量計，除非另外具體地注明。下面顯示的術語具有下列 的含義：
[001引術語"周圍溫度'表示正常的室溫，例如20°c。
[0014] 術語"抗微生物的"是指在金黃色葡萄球菌、銅綠假單抱菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血 桿菌或粘膜炎莫拉菌(MoraxelIa catarrhal is)的一種或多種的群體中導致大于90 %的數 值減少(即，至少1個對數數量級的減少)的能力。
[0015] 術語"生物相容性的"當用來提及物質時是指該物質表現出對身體的不顯著的有 害或不良作用。
[0016] 術語"生物可降解的"當用來提及物質時是指該物質在體內將降解或蝕解W形成 小的化學或物理種類。此類降解過程可W是酶促的、化學的或物理的。
[0017] 術語"生物可吸收的"當用來提及物質時是指該物質能夠被身體吸收。
[0018] 術語"粘性的"當用來提及液體或凝膠時是指當置于水平面上時該液體或凝膠將 趨于(但不一定在所有情況下)粘住其自身并且形成單一團塊。
[0019]術語"粉碎的（研細的，comminuted)"當用來提及顆粒物質時是指顆粒已經通過切 害d、磨碎、粉碎、搗碎或采用外部施加力量的其他顆粒破碎工藝被破碎并且尺寸減小。術語 "流體"當用來提及物質時是指該物質是其損耗模量(G")大于其儲能模量(G^ )且損耗角正 切值(tanS)大于1的液體。術語"凝膠"當用來提及物質時是指該物質是可變形的（即，不是 固體），G"小于護且化nS小于1。
[0020] 術語"膠凝"當用來提及凝膠層的形成時是指G"等于護且化nS等于1的時刻。
[0021] 術語"形成可水合凝膠的"當用來提及聚合物時是指該聚合物在干燥形式下可W 與水結合從而形成粘性水凝膠。
[0022] 術語"水凝膠"當用來提及凝膠時是指該凝膠是親水性的且含有水。
[0023] 術語"水合的"當用來提及裝置或物質時是指該裝置或物質含有均勻分布的化學 鍵合的水。"完全水合的"裝置或物質不能吸收額外的水合作用的水。"部分水合的"裝置或 物質能夠吸收額外的水合作用的水。
[0024] 術語"粘膜粘著劑"當用來提及裝置或物質時是指該裝置或物質將粘附于粘液被 覆上皮。
[0025] 術語"鼻腔或竇腔"是指在鼻和竇內限定正常充氣通道和小室的各種組織，包括但 不限于鼻孔(nostrils)或鼻孔(nares)、鼻甲（nasal concha)或鼻甲骨（turbinate)、額竇、 篩竇、蝶竇和上頌竇、竇口（sinus ostia)和鼻咽(nasopharnyx)。
[0026] 術語"多分散性"和"多分散指數"是指比率Mw/Mn，其中Mw是重均分子量，Mn是數均 分子量，它們都利用帶多角度光散射檢測器的尺寸排阻色譜法測得(SEC-MALS)。
[0027] 術語"多糖"包括多糖的衍生物和改性多糖，W及各多糖種類和改性的各多糖種類 的衍生物。例如，術語"簇甲基纖維素"包括簇甲基纖維素衍生物和改性的簇甲基纖維素，術 語"殼聚糖"包括殼聚糖衍生物和改性的殼聚糖，術語"淀粉"包括淀粉衍生物和改性淀粉。
[0028] 術語"保護性的"當用來提及在組織或其他身體結構上的組合物層時是指該層有 助于使損傷的、發炎的或手術修補的組織表面恢復至正常狀態，例如，通過一種或多種愈合 機制諸如炎性應答的調節、吞隧作用、粘膜重塑、纖毛再生或其他正常功能的完全或部分恢 復。
[0029] 術語"停留時間"當用來提及在組織或其他身體結構上的保護性凝膠層時是指在 肉眼觀察下凝膠層或其一部分在體內仍然就位所持續的時間期限。
[0030] 術語"溶劑化"是指形成含有溶劑或其他載體的溶液或分散體，溶質溶解或懸浮在 所述溶劑或載體內。
[0031] 術語"無菌的"和"滅菌的"當用來提及裝置或物質時是指當根據ISO標準11135: 1994化)評價時該裝置或物質不含活的微生物，或者是指裝置或方法具有小于IOE^ 3的無菌 保證水平(SALKSterility Assurance Level)，該無菌保證水平是基于滅菌之后產品單元 上存在的活的微生物的概率確定的。"未滅菌的"裝置或物質不是無菌的裝置或物質，并且 "未滅菌的"裝置或物質是未經歷滅菌過程的裝置或物質。
[0032] 術語"基本上不含膠原的"是指含有足夠低量的膠原使得不會造成傳播或感染牛 海綿狀腦病(B沈)或變異性克雅氏病(variant Creutzfel化-Jakob disease) (vCJD)。
[0033] 術語"薄的"當用來提及在組織或其他身體結構上的保護層時是指具有小于約2毫 米的平均厚度。
[0034] 所公開的方法和醫療設備中可W采用各種各樣的形成可水合凝膠的聚合物。該聚 合物可W是可交聯的或不可交聯的，并且在聚合物的混合物中的一種或所有聚合物可被交 聯。該聚合物期望地為水溶性的或可W，例如通過適當酸化使其為水溶性的。該聚合物可W 是液體、凝膠或固體。如果為液體，該聚合物期望地為可交聯的并且與合適的交聯劑結合從 而致使凝膠形成。如果為固體，該聚合物期望地為顆粒形式從而促進更快速的水合和凝膠 形成，例如，為平均顆粒直徑小于約1mm、小于約100皿、約1到約80皿或小于約1皿的自由流 動的顆粒。聚合物可具有各種分子量，例如滅菌之前重均分子量為約7到約3000kDa、約15到 約750kDa或約15到約500kDa，并且滅菌之前數均分子量為約5到約2000kDa、約10到約 SOOkDa或約 10到約 300kDa.
[0035] 含有聚合物混合物的組合物是特別期望的，因為此種組合物可W使其性能無法利 用單一聚合物提供的水凝膠和海綿體形成成為可能。例如，通過改變共混物中兩種聚合物 的比率，可W改變該共混物的生物可降解或生物可吸收特性和停留時間。兩種聚合物的混 合物可W例如含有約99到約1%的第一種聚合物和約1到約99%的第二種聚合物，或約80到 約20%的第一種聚合物和約20到約80%的第二種聚合物，或約60到約40%的第一種聚合物 和約40到約60%的第二種聚合物。通過適當地選擇混合物中聚合物的類型和量，可W獲得 具有可調性質的可再水合凝膠和海綿體。
[0036] 用于公開的方法和醫療設備中的示例性聚合物包括聚乙二醇（"PEG")、甲氧基聚 乙二醇（"MPEG")和其它聚氧乙締類;包括明膠在內的膠原和膠原衍生物；多糖和多糖衍生 物;可水合的聚氨醋類及其組合。聚氧乙締類和多糖是特別期望的形成可水合凝膠的聚合 物。示例性聚氧乙締類包括來