一種用于先天性腎上腺皮質增生癥的口服液的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種用于輔助治療先天性腎上腺皮質增生癥的口服液。
【背景技術】
[0002]先天性腎上腺皮質增生癥(CAH)是較常見的常染色體隱性遺傳病，由于皮質激素合成過程中所需酶的先天缺陷所致。皮質醇合成不足使血中濃度降低，由于負反饋作用刺激垂體分泌促腎上腺皮質激素(ACTH)增多，導致腎上腺皮質增生并分泌過多的皮質醇前身物質如11-去氧皮質醇和腎上腺雄酮等。目前能識別的六型，分別為:21_羥化酶缺陷、11β_羥化酶缺陷、17-羥化酶缺陷、3β羥脫氫酶缺陷、皮質酮甲基氧化酶缺陷及先天性類脂質性腎上腺增生。
[0003]本病的臨床表現:21-羥化酶缺乏和3羥脫氫酶缺乏有男性化和失鹽表現。出現低血鈉、高血鉀、循環衰竭、失鹽危象，可發生于生后數周內，危及生命。根據臨床表現的嚴重程度分為典型和非典型。典型包括(失鹽型、單純男性化)。反映了 21-羥化酶缺陷不同程度的一般規律。
[0004]1.失鹽型
[0005]為臨床表現最重的一型。除了雄激素過多引起的男性化表現外，有明確的失鹽表現。患者由于21-羥化酶活性完全缺乏，孕酮的21羥化過程嚴重受損，導致醛固酮分泌不足。醛固酮的缺乏引起腎臟、結腸和汗腺鈉丟失。21-羥化酶缺陷引起的皮質醇分泌不足又加重了醛固酮缺陷的作用，鹽皮質激素和糖皮質激素同時缺陷更易引起休克和嚴重的低鈉血癥。
[0006]另外，堆積的類固醇前體物質會直接拮抗鹽皮質激素受體，加重鹽皮質激素缺陷表現，特別是未接受治療的患者尤為重要。已知孕酮有明確的抗鹽皮質激素作用。尚無證據表明17-羥孕酮有直接或間接抗鹽皮質激素的作用。
[0007]失鹽的臨床表現可以是一些不特異的癥狀，如食欲差、嘔吐、嗜睡和體重增加緩慢。嚴重患者通常在出生后I?4周內出現低鈉血癥、高鉀血癥、高腎素血癥和低血容量休克等腎上腺危象表現。如果不能得到正確及時的診治，腎上腺危象會導致患者死亡。對于男性失鹽型嬰兒問題尤為嚴重，因為他們沒有女性嬰兒的外生殖器兩性畸形，在這些患兒出現脫水和休克之前醫生沒有警惕CAH的診斷。隨著年齡的增長，在嬰幼兒期發生過嚴重失鹽表現的CAH病例鈉平衡能力會得以改善，醛固酮合成會更加有效。
[0008]2.單純男性化
[0009]與失鹽型比較，除沒有嚴重失鹽表現外，其他雄激素過多的臨床表現大致相同。占經典型病例的1/4。
[0010]3.非經典型
[0011]以前也稱為遲發型21-羥化酶缺陷癥，患者只有輕度雄激素過多的臨床表現。女性患者在出生時外生殖器正常或輕度陰蒂肥大，沒有外生殖器兩性畸形。腎上腺類固醇前體物質僅輕度升高，17-羥孕酮水平在雜合子攜帶者和經典型病例之間。ACTH(1?24) (ACTH( I?24)是指促腎上腺皮質激素的N端24肽)興奮試驗后(60分鐘時)17-羥孕酮一般在lOng/ml以上，如果只測定基礎血清17-羥孕酮水平，會使患者漏診。輕度雄激素過多的癥狀和體征差異很大，很多受累個體會沒有癥狀。最常見的癥狀為兒童陰毛提早出現，或年輕女性中表現為嚴重囊性痤瘡、多毛癥、多囊卵巢、月經稀發甚至閉經。非經典型21-羥化酶缺陷癥女性患者也存在生育能力下降，程度比經典型患者輕。
[0012]檢查:
[0013]1.ACTH1-24 興奮試驗
[0014]對于經典型21-羥化酶缺陷癥患者，根據臨床表現和基礎17-0HP(17_羥孕酮)，一般可以明確診斷。血清17-0HP基礎值不能提供足夠的診斷依據時，有必要進行ACTH(促腎上腺皮質激素)1-24興奮試驗。一般而言60分鐘時17-0HP水平在10ng/ml以上考慮非經典型21羥化酶缺陷癥的診斷。每個實驗室都應根據21羥化酶缺陷癥雜合子攜帶者和正常人確定出自己的診斷標準。
[0015]2.失鹽的檢查
[0016]PRA(血漿腎素活性)值升高，特別是PRA與24小時尿醛固酮比值增加標志著醛固酮合成障礙。在循環血中ACTH，17-0HP和孕酮水平高，但醛固酮水平正常的病例中這些指標也會升高，這樣沒有很好控制的單純男性化患者的生化表現會與失鹽型混淆。鹽皮質激素治療可以抑制這些患者的腎上腺，有助于二者的鑒別。理想狀態下，血漿和尿醛固酮水平應該與PRA和鈉平衡相關，從而有助于對臨床類型的準確判斷。在分析腎素水平的意義時，必須注意新生兒正常值高于年齡較大的兒童。
[0017]3.性染色體檢查
[0018]女性細胞核染色質為陽性，男性則為陰性，女性染色體計數性染色體為XX，男性則為XY，可確定其真正性別。
[0019]4.B型超聲檢查
[0020]先天性腎上腺皮質增生女性假兩性畸形的內生殖器正常，B超和經插管X線造影能顯示子宮和輸卵管。B超、CT、MRI有助于鑒別腎上腺增生或腫瘤，先天性增生為雙側腎上腺對等增大，而腫瘤多為單側孤立腫塊，可有鈣化，因出血和壞死可形成液化腔。
[0021]5.其他
[0022]女性腎上腺皮質增生假兩性畸形者，用尿道鏡檢查尿生殖竇，可見陰道開口于子宮頸，若家族中有21-羥化酶缺乏者，可采用聚合酶鏈式反應(PCR)、羊膜細胞HLA分型和DNA進行分析。
[0023]目前，治療該病多采用口服氟氫可的松的方式，兒童到5歲時可口服氟氫可的松20?25暈克/日，維持尿17-酮類固醇水平在6.94?10.41微摩爾/日。6?12歲兒童，氟氫可的松量可增加至25?50毫克/日，以維持尿17-酮類團醇在13.88?27.76微摩爾/日。但是，長期、過量服用氟氫可的松可導致水腫、高血壓、低血鉀等副作用，甚至造成醫源性柯興綜合征;患兒為避免或降低這些副作用，往往需要減少服用劑量甚至停用，從而對治療效果產生不利影響。因此，在患兒服用氟氫可的松的同時，如何有效防止水腫、高血壓、低血鉀等副作用的發生，是急需解決的難題，現有技術中并沒有能夠防止或克服因服用氟氫可的松而引起的水腫、高血壓、低血鉀的藥物或保健品。
【發明內容】
[0024]針對上述現有技術，本發明提供了一種用于輔助治療先天性腎上腺皮質增生癥的口服液，其對因服用氟氫可的松而引起的水腫、高血壓、低血鉀等有良好的預防作用、治療作用。
[0025]本發明是通過以下技術方案實現的:
[0026]一種用于先天性腎上腺皮質增生癥的口服液，是由以下原料藥制成的:熟地黃20?30克，大青葉25?35克，茯苓20?30克，茵陳15?25克，山萸肉15?25克，野菊花25?35克，細辛15?20克，白術5?15克，防己10?20克，川芎20?30克，冬瓜皮20?30克，山藥15?25克，牡丹皮10?20克，澤瀉5?15克，夏枯草15?25克。
[0027]優選的，是由以下原料藥制成的:熟地黃25克，大青葉30克，茯苓25克，茵陳20克，山萸肉20克，野菊花30克，細辛18克，白術10克，防己15克，川芎25克，冬瓜皮25克，山藥20克，牡丹皮15克，澤瀉1克，夏枯草20克。
[0028]所述用于先天性腎上腺皮質增生癥的口服液的制備方法為:取各原料藥，混合，加1倍量(重量倍數)水，浸泡30分鐘，煎煮1.0?1.5小時，過濾得濾液和濾渣，向濾渣中加8倍量(重量倍數)水，煎煮30?40分鐘，過濾得濾液;合并兩次的濾液，濃縮至相對密度1.05?1.09(50°C 測)，即得。
[0029]本發明的用于輔助治療先天性腎上腺皮質增生癥的口服液，對因服用氟氫可的松而引起的水腫、高血壓、低血鉀等有良好的預防作用、治療作用，其中，熟地黃、茯苓、山藥、山萸肉、牡丹皮、澤瀉等具有補益肝腎等功效，對醫源性柯興綜合征具有良好的治療作用；白術、防己、冬瓜皮等具有利尿、消腫等功效，對水腫有良好的治療作用;大青葉、茵陳、細辛等對低血鉀具有良好的治療作用;野菊花、夏枯草、川芎等對高血壓具有良好的治療作用；諸藥合用，可對因服用氟氫可的松而引起的水腫、高血壓、低血鉀、醫源性柯興綜合征等起到良好的預防作用、治療作用。對于患有先天性腎上腺皮質增生癥的患兒，在服用氟氫可的松治療的同時服用本發明的藥物，可將氟氫可的松的副作用降到最低，從而發揮最佳療效。
[0030]本發明的用于輔助治療先天性腎上腺皮質增生癥的口服液，為口服制劑，每天早晚各一次，5歲以下每天1ml，6?12歲每天20ml。本發明的用于輔助治療先天性腎上腺皮質增生癥的口服液，組方科學嚴謹，針對性強，對因服用氟氫可的松而引起的水腫、高血壓、低血鉀等有良好的預防作用、治療作用，可用于輔助治療先天性腎上腺皮質增生癥。
【具體實施方式】
[0031 ]下面結合實施例和臨床資料對本發明作進一步的說明。
[0032]實施例1制備用于輔助治療先天性腎上腺皮質增生癥的口服液
[0033]配方為:熟地黃25克，大