一種麥角甾醇聯合順鉑主動載藥脂質體及其用圖
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種治療肺癌藥物，特別設及一種麥角醬醇聯合順銷主動載藥脂質體 及其用途。
【背景技術】
[0002] 牛精芝中主要含有多糖、=祗類化合物、蛋白質、維生素、微量元素等化學成分，另 夕h還有超氧岐化酶(SOD)、腺巧、核算、凝集素、氨基酸、固醇類、木質素、血壓穩定物質等。 =祗類化合物被認為是牛精芝苦味的只要來源之一，存在于菌絲體和子實體中。到目前為 止，發現了近30種=祗類化合物，主要為羊毛醬燒和麥角醬燒兩大母體結構。
[0003] 牛精芝最早被人食用是用來緩解宿醉和治療肝部疾病，近年來也被廣泛研究，進 一步對牛精芝抗肝癌、保肝作用進行了確認。牛精芝研究的另一個熱點是牛精芝的抗腫瘤 作用，除了肝癌，還包括乳腺癌、結腸癌、口腔癌等。徐泰浩等人對1992-2010年臺灣精芝相 關碩博論文進行了概括分析發現，對牛精芝的生物活性研究可分為24類，見表1，研究最多 的前5類依次排序為：（1)抗腫瘤，（2)保肝，（3)抗氧化，（4)免疫調節，（5)抗發炎，顯示了牛 精芝主要的藥理活性，另外，牛精芝對屯、腦血管疾病、降血糖、降血脂等方面也顯示了一定 的藥理活性。雖然現有技術報道了牛精芝可W抗肝癌、乳腺癌、結腸癌、口腔癌等，但是并未 發現其具有良好的抗肺癌作用，此外，雖然認知到牛精芝具有抗癌作用，但是，由于牛精芝 成分復雜，人們并未清楚具體何種成分在發揮針對性的抗癌作用，運極大阻礙了抗癌藥物 的研究。
[0004] 順銷(CDDP)是一種重金屬銷的絡合物，為雙官能團燒化劑，化學名為:順式-二氯 二氨銷（II)，為黃色粉末狀結晶，在水中微溶，不溶于乙醇等一般有機溶劑，溶于二甲基甲 酷胺。它首次在1845年由M.化yrone合成，1978年美國FDA批準其用于臨床治療癌癥。順銷的 發現帶動了金屬配合物在醫學領域的發展，對于癌癥治療具有革命性的意義。其抗癌作用 特點有：（1)為高效廣譜的抗腫瘤藥，可與作用祀點DNA形成OTDP-DNA復合物而發揮作用，屬 細胞周期非特異性藥物。對腫瘤抑制率為61 %~98%，尤其對實體瘤和對一般化療藥不甚 敏感的腫瘤療效較為顯著；（2)不僅能殺傷腫瘤細胞，抑制細胞修復，還具有較強的放療增 敏作用；（3)與多種抗腫瘤藥物有協同作用，其毒性譜也與它們有不同，且無交叉耐藥性，因 此易與其它抗腫瘤藥配伍，既有利于臨床的聯合用藥，還可逆轉聯合化療的毒性。因此，長 期W來順銷在抗癌藥中地位顯著。
[0005] 但是，目前臨床所用順銷制劑，如中國藥典2010版和歐洲藥典2001收載的注射用 順銷，英國藥典2000版收載的注射用順銷和順銷注射劑，均為對癌組織、癌細胞沒有選擇性 的普通注射劑，藥物的生物利用度低，毒副作用大。其存在的問題主要表現為：（1)嚴重毒副 作用:順銷及其代謝產物主要從腎臟排泄，故腎毒性大。另有胃腸道毒性、耳毒性及神經毒 性等也不可忽視；（2)對某些癌細胞活性較低，如乳腺癌、結腸癌等；（3)易產生耐藥性；（4) 僅微溶于水，性質不穩定，見光分解，其水溶液在室溫中放置后會發生水解而失效，并轉變 為有毒卻無抑瘤作用的反銷。
[0006] 鑒于近年來肺癌發病率、死亡率均高居各類癌癥之首，且比例仍在繼續升高，如何 減小順銷的毒副作用成為亟需解決的問題。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的在于提供一種麥角醬醇聯合順銷主動載藥脂質體，采用麥角醬醇部 分代替順銷發揮功效，在保證抗肺癌效果的同時，顯著降低藥物的毒副作用，對人體的傷害 小，具有祀向性。
[0008] 本發明還提供了麥角醬醇聯合順銷主動載藥脂質體作為治療肺癌藥物的用途。
[0009] 本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：
[0010] -種麥角醬醇聯合順銷主動載藥脂質體，由麥角醬醇脂質體、順銷溶液為原料制 成，其中，麥角醬醇與順銷的質量比控制為1:1-4:1。
[00川發明人經過長期研究，意外發現麥角醬醇具有明顯的抗肺癌作用，且細胞毒性低， 對人體的傷害小。而單純的麥角醬醇在進入人體后并不能有效直達病灶，因此，將麥角醬醇 包封于脂質體，使其能到達病灶發揮功效，脂質體的祀向性，使得麥角醬醇能更好發揮抗肺 癌作用。順銷雖然抗癌效果較好，但是其存在極大的毒副作用，運大大限制了順銷的應用， 麥角醬醇為植物中天然存在的化合物，細胞毒性小，本發明采用新發現具有較好抗癌效果 且低毒性的麥角醬醇部分代替順銷，聯合順銷協同發揮作用，在保證抗肺癌效果的同時，顯 著降低藥物的毒副作用，對人體的傷害小，且具有祀向性。
[0012] 作為優選，所述麥角醬醇脂質體中麥角醬醇的含量為5-20wt%，所述脂質體由卵 憐脂與膽固醇組成，卵憐脂與膽固醇的摩爾比為1:1-7:1。
[0013] 作為優選，所述麥角醬醇脂質體中麥角醬醇的含量為8-15wt%，所述脂質體由卵 憐脂與膽固醇組成，卵憐脂與膽固醇的摩爾比為3:1-6:1。所述麥角醬醇脂質體由麥角醬醇 和脂質體制成。
[0014] 作為優選，所述麥角醬醇脂質體中麥角醬醇的含量為lOwt%，所述脂質體由卵憐 脂與膽固醇組成，卵憐脂與膽固醇的摩爾比為5:1。
[001引作為優選，所述順銷溶液的濃度為0.03-0.3mg/mL。
[0016] 作為優選，所述順銷溶液的濃度為0.15mg/mL。
[0017] 作為優選，所述麥角醬醇脂質體的制備方法為:稱取卵憐脂、膽固醇、麥角醬醇，加 入氯仿溶解，旋轉蒸發成薄膜，真空干燥，水化，超聲脫膜，冰浴下探頭超聲處理，過濾，高壓 擠出得麥角醬醇脂質體。
[0018] 作為優選，探頭超聲處理的參數為:超聲時間20min，超聲2s，停Is,超聲功率900W， 高壓擠出的壓力為400-50化S i。
[0019] 作為優選，所述水化采用氯化錠溶液水化，氯化錠溶液的濃度為0.1-1.5mmol ? L ^。當順銷溶液作為水化液通過水化進行包封，發現其包封率低于10%，說明薄膜分散法不 適合包封順銷運一藥物。順銷為弱堿性藥物，本發明采用氯化錠梯度法制備，包封率可達到 50%W 上。
[0020] 氯化錠梯度法制備主動載藥脂質體，主要過程為:麥角醬醇脂質體制備及氯化錠 梯度形成、載藥。其中，氯化錠梯度形成至為重要。其基本原理是，一定濃度的氯化錠包于脂 質體內水相，通過透析除去外水相的氯化錠。在內外濃度差的推動下，由于氨分子的擴散系 數遠大于氯化錠，隨著氨分子的擴散，脂質體內逐步質子化，從而由氯化錠梯度間接形成抑 梯度。在此梯度下，順銷在外水相W分子狀態存在，跨膜能力強，內水相中W離子化狀態存 在，難W擴散，從而形成穩定的包封狀態。
[0021] -種麥角醬醇聯合順銷主動載藥脂質體作為治療肺癌藥物的用途。
[0022] 本發明的有益效果是:采用麥角醬醇部分代替順銷發揮功效，在保證抗肺癌效果 的同時，顯著降低藥物的毒副作用，對人體的傷害小，具有祀向性。
【附圖說明】
[0023] 圖1是各脂質體透射電鏡圖。
[0024] 圖2是麥角醬醇聯合順銷主動載藥脂質體累積釋放度。
[0025] 圖3是原料藥及脂質體的24h MTT試驗結果，與相同稀釋倍數的麥角醬醇順銷脂質 體組相比，*沖<0.01。
【具體實施方式】
[0026] 下面通過具體實施例，對本發明的技術方案作進一步的具體說明。
[0027] 本發明中，若非特指，所采用的原料和設備等均可從市場購得或是本領域常用的。 下述實施例中的方法，如無特別說明，均為本領域的常規方法。
[002引實施例；
[0029] -種麥角醬醇聯合順銷主動載藥脂質體，由麥角醬醇脂質體、順銷溶液為原料制 成，其中，麥角醬醇（市售)與順銷（市售）的質量比控制為1:1-4:1。所述麥角醬醇脂質體中 麥角醬醇的含量為5-20wt%，所述脂質體由卵憐脂與膽固醇組成，卵憐脂與膽固醇的摩爾 比為1:1-7:1所述順銷溶液的濃度為0.03-0.3mg/mL。
[0030] 麥角醬醇聯合順銷主動載藥脂質體制備時，先制備麥角醬醇脂質體，然后將麥角 醬醇脂質體透析后，與順銷溶液解育后而得。
[0031] 一、麥角醬醇脂質體最佳制備工藝
[0032] 1.1、單因素考察
[0033] 1.1.1卵憐脂與膽固醇摩爾比考察
[0034] 本實驗考察了麥角醬醇載藥5%時，卵憐脂與膽固醇的比例(摩爾比），設置二者比 例為1:1、3:1、5:1、7:1，其包封率分別為71.59%、89.15%、92.58%、96.62%。二者比例為 1:1時，由于膽固醇的比例較高，脂質體的剛性增強，而二者為7:1時，放置后容易出現沉淀。
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