美洛西林鈉和舒巴坦鈉藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及藥物領域，設及一種復方抗生素，具體設及一種美洛西林鋼鋼舒己坦 鋼藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 美洛西林屬于青霉素類廣譜抗生素，主要通過干擾細菌細胞壁合成來起到殺菌作 用，目前在國內外廣泛應用，并且被認為是最有價值的酷脈類青霉素。它對大多數革蘭氏陰 性菌、大多數革蘭氏陽性菌和厭氧菌都具有抗菌作用。其最大特點在于在胸腹腔液中濃度 很高，甚至可穿透屯、臟瓣膜和前列腺組織，在腦脊液中也可W達到有效濃度，常常用于腹腔 感染的治療。然而，它對e-內酷胺酶不穩定。
[0003] 舒己坦是一種0-內酷胺酶抑制劑，它對0-內酷胺酶的親和性遠遠大于其他0-內酷 胺類抗生素，本身沒有或只有很弱的抗菌活性，但是舒己坦對由e-內酷胺類抗生素耐藥菌 株產生的多數重要的e-內酷胺酶都具有不可逆的抑制作用。舒己坦可W防止耐藥菌對青霉 素類和頭抱菌素類抗生素的破壞，與青霉素類和頭抱菌素類抗生素具有明顯的協同作用， 可W增強抗菌活性和擴大抗菌譜。
[0004] 現有技術中已經存在美洛西林和舒己坦的復方制劑，治療產生0-內酷胺酶的大腸 桿菌，金萄菌、克雷白氏菌，綠脈桿菌感染的患者，表現出顯著的協同作用，當前臨床用量很 大，療效確切，市場前景比較好。其療效，不僅明顯優于單用美洛西林，氨節青霉素而且明顯 優于氨節青霉素與舒己坦鋼的聯合用藥。
[0005] 現有技術已有多種含美洛西林和舒己坦的制劑，如專利文獻CN1194828A公開了具 有抗菌協同增效作用的美洛西林和舒己坦及其藥用鹽組方的藥物組合物，其僅僅是簡單的 無菌粉末的組合。專利文獻CN1432361A公開了重量組成為：美洛西林鋼比舒己坦鋼=(1-16): 1的注射用藥物。專利文獻CN101322685A公開了一種注射用美洛西林鋼舒己坦鋼及其 凍干粉針劑的制備方法，W及注射用的美洛西林鋼和舒己坦鋼的分離純化方法，采用高速 逆流色譜，W =氯甲燒、甲醇和水配制構成固定相、流動相的溶劑體系，對美洛西林鋼和舒 己坦鋼進行分離純化，得到注射用的美洛西林鋼和舒己坦鋼，冷凍干燥，無菌分裝，制得注 射用美洛西林鋼舒己坦鋼。但是上述技術均回避了凍干粉針復溶過程中不溶性顆粒的問 題，從而埋下了臨床應用中的安全隱患。
[0006] 因此，開發一種新的產品安全性高的美洛西林鋼舒己坦鋼組合物及其制劑具有迫 切的臨床需求。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的在于提供一種產品安全性高的美洛西林鋼舒己坦鋼組合物，本發明 組合物包含粒徑d95在30mm~Imm范圍內的美洛西林鋼微粉與舒己坦鋼微粉。
[000引在一些實施方案中，美洛西林鋼微粉與舒己坦鋼微粉粒徑d95選自在30mm~20mm、 25mm ~15mm、20mm ~10mm、15mm ~5mm、IOmm ~1mm、25mm ~5mm 或 20mm ~IOmm 范圍內。
[0009] 在一些實施方案中，美洛西林鋼微粉與舒己坦鋼微粉的重量比在^8:1。在一些實 施方案中，所述美洛西林鋼微粉與舒己坦鋼微粉的重量比選自4:1、3:1、2:1、5:1、6:1或8: 1。在一些實施方案中，所述美洛西林鋼微粉與舒己坦鋼微粉的重量比為4:1。
[0010] 在一些實施方案中，本發明所述藥物組合物還可W與藥學上可接受的輔料或輔助 性成分一起制備成制劑。所述藥學上輔料或輔助性成分可為填充劑、稀釋劑、崩解劑、粘合 劑、緩釋劑、潤滑劑等。所述填充劑優選乳糖、甘露醇、葡萄糖、預膠化淀粉、微晶纖維素中的 一種或幾種;上述崩解劑優選簇甲基淀粉鋼、微晶纖維素、交聯簇甲基淀粉鋼中的一種或幾 種;上述緩釋材料優選徑丙甲纖維素、乙基纖維素、交聯聚維酬中的一種或幾種;上述粘合 劑優選聚維酬、預膠化淀粉、簇甲基纖維素鋼中的一種或幾種;上述潤滑劑優選硬脂酸儀、 滑石粉中的一種或幾種。
[0011] 本發明組合物不易吸濕，溶解迅速，質量穩定性極好，基于運些特性，我們研究發 現可W將本發明在無菌室內100級條件下，按裝量要求進行分裝即得注射用美洛西林鋼舒 己坦鋼的藥物組合物。裝量可W是但不僅僅是0.625邑、1.25邑、2.5邑、、3.75邑。按照本方法制 備注射用美洛西林鋼舒己坦鋼藥物組合物在含量、無菌、熱源、細菌內毒素等各項指標均符 合國家標準要求。
[0012] 在一些實施方案中，本發明藥物組合物制備的制劑為注射劑。本發明注射劑可包 含藥學上可接受的無菌水或非水性溶液，分散液，懸浮液或乳液，W及使用前重新配制成無 菌注射溶液或分散液的無菌粉末。水溶液特別適用于靜脈內，肌內，皮下和腹膜內注射的目 的。在運方面，所用的無菌水介質都是由本領域技術人員的標準技術容易獲得的。合適的水 性和非水性載劑，稀釋劑，溶劑或賦形劑的實例包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙 二醇等），簇甲基纖維素及其合適的混合物，植物油（如橄攬油），W及可注射的有機醋如油 酸乙醋。適當的流動性可W被保持，例如，藉由使用包衣材料如卵憐脂，藉由在分散液的情 況下維持所要求的粒徑，W及藉由使用表面活性劑。優選的，在一些實施方案中，優選凍干 劑。
[0013] 為進行治療，可把本發明的藥物給予細菌感染患者，給藥量足W預防，抑制，或減 輕神經細胞損傷。足W達到運一目的的量被定義為治療有效量。用于運種用途的有效量取 決于疾病的嚴重程度和患者自身免疫系統的一般狀況。給藥方案還可根據疾病狀況和患者 的狀態而改變，通常每天給藥一次或連續多次給藥(例如，每隔4-6小時），或由主治醫生根 據患者的情況決定。然而，應當注意，本發明不限于任何特定的劑量。
[0014] 與現有技術相比，本發明有益效果在于:本發明所述藥物組合物并不為先前技術 所知，該藥物組合物具有抗菌效果好、產品安全性高特點。 具體實施方案
[0015] 下述是結合具體實施例和實驗例，進一步闡述本發明。但運些實施例僅限于說明 本發明而不是用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體實驗條件的實驗方法，通 常按照常規條件。
[0016] 實施例1: 稱取美洛西林鋼1000.0 g、舒己坦鋼125. Og，置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒粒徑< 30mm，即得。
[0017]實施例2: 稱取美洛西林鋼1000.0 g、舒己坦鋼167. Og，置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒粒徑< 25mm，即得。
[001引實施例3: 稱取美洛西林鋼1000.0 g、舒己坦鋼250.0 g，置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒粒徑< 20mm，即得。
[0019] 實施例4: 稱取美洛西林鋼1000.0 g、舒己坦鋼200.0 g，置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒粒徑< 15mm，即得。
[0020] 實施例5: 稱取美洛西林鋼1000.0 g、舒己坦鋼1000.0 g，置氣流粉碎機粉碎至95%w上顆粒粒徑< 30mm，即得。
[0021] 實施例6: 稱取美洛西林鋼1000.0 g、舒己坦鋼500.0 g,置氣流粉碎機粉碎至95%w上顆粒粒徑< 1mm，即得。
[0022] 實施例7: 稱取美洛西林鋼1000.0 g、舒己坦鋼333. Og，置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒粒徑< 5mm，即得。
[0023] 實施例8: 稱取美洛西林鋼1000.0 g、舒己坦鋼250.0 g，置氣流粉碎機粉碎至95%w上顆粒粒徑< 20mm，即得。
[0024] 實施例9: 稱取美洛西林鋼1000.0 g、舒己坦鋼300.0 g，置氣流粉碎機粉碎至95%w上顆粒粒徑< 1mm，即得。
[002引實施例10: 稱取美洛西林鋼1000.0 g、舒己坦鋼125. Og，置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒粒徑< 1mm，即得。
[00%]實施例11注射用美洛西林鋼舒己坦鋼藥物組合物的制備 處方：（規格:〇.625g) 美洛西林鋼化合物 500g 舒己坦鋼 125g 制成1000支 工藝： 1、將處方量的美洛西林鋼化合物和舒己坦鋼，置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒粒徑 < 30mm，在無菌室內100級條件下無菌操作過400目篩，混合均勻，待用。
[0027] 2、計算含量，按規格裝量灌裝即得成品。
[00%]實施例12注射用美洛西林鋼舒己坦鋼藥物組合物的制備 處方：（規格：1.125g) 美洛西林鋼化合物 1000 g 舒己坦鋼 125g 制成1000支 工藝： 將處方量的美洛西林鋼化合物和舒己坦鋼，置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒粒徑< 20mm，在無菌室內100級條件下無菌操作過400目篩，混合均勻，待用。 2、計算含量，按規格裝量灌裝即得成品。 實施例13注射用美洛西林鋼舒己坦鋼藥物組合物的制備 處方:（規格:2.5g) 美洛西林鋼化合物 1250g 舒己坦鋼 1250g 制成1000支 工藝： 1、 將處方量的美洛西林鋼化合物和舒己坦鋼，置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒粒徑 ^Omm,在無菌室內100級條件下無菌操作過400目篩，混合均勻，待用 2、 計算含量，按規格裝量灌裝即得成品。 實施例14注射用美洛西林鋼舒己坦鋼藥物組合物的制備 處方：（規格:3.75g) 美洛西林鋼 2500g 舒己坦鋼 1250g 制成1000支 工藝： 1、 將處方量的美洛西林鋼化合物和舒己坦鋼，置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒粒徑 < 5mm，在無菌室內100級條件下無菌操作過400目篩，混合均勻，待用 2、 計算含量，按規格裝量灌裝即得。 實施例15注射用美洛西林鋼他挫己坦鋼藥物組合物的制備 處方：（規格:〇.625g) 美洛西林鋼 500g 舒己坦鋼 125