一種布地奈德腸溶緩釋膠囊及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及藥物制劑，尤其設及一種布地奈德腸溶緩釋膠囊及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 克羅恩病是一種慢性炎癥性疾病，病變主要累及腸，主要的癥狀包括腹瀉、腹部絞 痛、發熱和腸出血等，目前還不清楚此病的確切病因。通常治療此病會耗費大量的醫療資 源，而且，目前臨床上很難控制運種疾病。布地奈德是一種合成的皮質激素，具有糖皮質激 素的作用，也有微弱的鹽皮質激素作用。布地奈德腸溶緩釋膠囊是一種新型的腸道局部起 效的布地奈德制劑，它可W明顯緩解多數患者通常難W治療的癥狀，不僅具有很好的療效， 而且能很好地被患者耐受。由于克羅恩病是一種急需新治療藥物的疾病，抑A對此藥的批準 可W被認為是治療克羅恩病的一個重要進展。
[0003] 布地奈德腸溶緩釋膠囊作為緩釋制劑，對藥物的釋放曲線要求很高，藥物釋放曲 線的變化將直接影響到藥物的治療效果。運就要求藥物的釋放曲線能滿足相關的質量標 準，不同批次產品的差異小，使不同批次藥物的治療效果相近，達到藥物制劑的均一性。布 地奈德原料藥屬于難溶性藥物，不同粒徑大小的原料藥在溶媒中溶解速率相差較大，而現 有的布地奈德腸溶緩釋膠囊制備采用傳統工藝，僅從緩釋材料等原料藥W外的因素考慮， 或者對于原料藥粒徑分布要求不高，導致藥物不同批次之間的釋放曲線差異較大。因此，需 要研究改進布地奈德腸溶緩釋膠囊。
【發明內容】
[0004] 本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計不同批次產品的差 異小，達到藥物制劑的均一性的布地奈德腸溶緩釋膠囊及其制備方法。
[0005] 本發明提供一種布地奈德腸溶緩釋膠囊，所述膠囊內容物由下列重量百分比的成 分組成： 藥用徽丸丸搔 76. 0-83. 0% 布地奈德 0 5~1.0% 緩釋材料 0 h~1.:扣
[0006] 致孔劑 0.致~1 3('(， 增塑劑 1. Q-1.驟 腸溶材料 9.0~-12.0% 防粘劑 4.狂~7. 0% 句
[0007]優選的，本發明布地奈德腸溶緩釋膠囊所述膠囊內容物由下列重量百分比的成分 組成： 藥用微丸丸破 79. 0-82.0%
[000引 布地奈德 0. 6~0. 9% 緩釋材料 0.7~1.2% 致孔劑 0.9~1.2%
[0009] 增塑劑 Ll~1.4% 腸溶材料 9.0~11.臟 防鉛劑 4. 5~6. 0% O
[0010] 更優選的，本發明布地奈德腸溶緩釋膠囊所述膠囊內容物由下列重量百分比的成 分組成： 藥用徽丸丸握 80. 0~81.0% 布地奈德 0. 7-0. 9% 緩辭村料 0.8~1. 1%
[00"] 致孔劑 L O~1. 2% 增塑劑 1,：[~1. 3% 腸溶材料 日.0~10. 0% 防牆劑 5. 0~6. 0% Q
[0012] 所述藥用微丸丸忍選自乳糖、薦糖、淀粉或微晶纖維素中的一種或幾種。
[0013] 所述緩釋材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素和甲基丙締酸共聚物中的一種或幾 種。
[0014] 所述致孔劑選自乳糖、聚乙二醇類、薦糖、徑丙甲纖維素、聚乙締比咯燒酬、聚山梨 醋80中的一種或幾種。
[0015] 所述增塑劑選自巧樣酸=下醋、巧樣酸=乙醋、癸二酸二下醋中的一種或幾種。
[0016] 所述腸溶層選自聚丙締酸樹脂類、醋酸纖維素獻酸醋、聚醋酸乙締苯二甲酸醋中 的一種或幾種。
[0017] 所述防粘劑選自滑石粉或硬脂酸儀中的一種或幾種。
[0018] 本發明的另一目的是提供了所述一種布地奈德腸溶緩釋膠囊的制備方法，該方法 包括下列步驟：
[0019] (I)布地奈德原料粉碎:將布地奈德通過氣流粉碎機粉碎至粒徑I~2WI1;
[0020] (2)制備布地奈德緩釋微丸:將增塑劑、致孔劑、布地奈德與適量純化水加入高速 剪切機中，剪切2~5min，剪切完倒入燒杯中，燒杯放置于超聲儀中，開啟超聲功能，使用攬 拌器邊攬拌邊加入緩釋材料及適量純化水，攬拌得到緩釋包衣液待用;在流化床投入丸忍， 進行升溫加熱，到料溫31~35°C開始包衣，設定進風溫度為37~4rC，物料溫度為31~36 °C，霧化壓力為0.1~0.化ar，制備布地奈德緩釋微丸；
[0021] (3)制備布地奈德腸溶緩釋微丸:在高速剪切機中加入防粘劑及用適量純化水溶 解的增塑劑，剪切2~5min，剪切完倒入燒杯中，使用攬拌器邊攬拌邊加入甲基丙締酸-丙締 酸乙醋共聚物水分散體與適量純化水，攬拌得到腸溶緩釋包衣液待用;將步驟(2)制備的布 地奈德緩釋微丸置于流化床，設定進風溫度為36~39°C，物料溫度為32~35°C，霧化壓力為 0.1~0.化ar，用制得的腸溶緩釋包衣液對步驟2)制得的布地奈德緩釋微丸包衣，噴霧完畢 后關機，取出包衣的布地奈德腸溶緩釋微丸，加入防粘劑，進入烘箱進行老化，老化溫度38 ~45°C，時間8~1她，得到布地奈德腸溶緩釋微丸；
[0022] (4)總混:將制得的微丸裝入混合機中，混合均勻；
[0023] (5)填充膠囊：補充填充前先試填，檢查外觀，膠殼有光澤度、無皺皮、梅花頭、痕 頭、氣泡等，檢查裝量差異^ 7.5%，合格后方可正式生產。
[0024] 由于本發明的原料藥布地奈德粒徑低于2皿、大于1皿，采用傳統攬拌工藝目測發 現有原料藥布地奈德懸浮于混懸液之上，產生大量泡沫導致細小粒子大量吸附于泡沫層 中，泡沫不易消除，影響上藥均勻度，因此本發明采用超聲攬拌法，在微丸上藥工序中，將上 藥混懸液置于超聲儀中，開啟超聲功能，使用攬拌器邊攬拌邊上藥。本發明在將原料藥粒徑 嚴格控制在低于2皿、大于Iwii的條件下，采用超聲攬拌法，提高了原料藥布地奈德分布的均 一性W及縮小了批件釋放差異，不同于W往的布地奈德腸溶緩釋膠囊工藝，縮小了批間含 量差異及釋放差異。本發明采用的嚴格控制原料藥粒徑及超聲攬拌法相結合的工藝，從未 見報道，屬于首創。
[0025] 傳統的原料藥粒徑采用dl0、d90等方法定義，而運種定義方法始終忽略了在dlO及 d90之外原料藥的粒徑分布，對于粒徑高于d90及低于dlO的顆粒大小并無限制，造成了批間 釋放差異。并且，現有的布地奈德腸溶緩釋膠囊在微丸上藥工序中，混懸液在攬拌時采用的 是常規攬拌技術，當布地奈德原料藥粒徑很小時，目測發現有原料藥懸浮于混懸液之上，導 致攬拌不勻，從而影響微丸上藥的均一性，引起藥物不同批次之間含量的差異較大。
[0026] 本發明改進了現有技術的缺陷，取得顯著效果：
[0027] (1)首先將布地奈德原料藥經過氣流粉碎機粉碎，經檢測如果有原料藥高于規定 粒徑范圍，則繼續進行氣流粉碎，直至原料藥在精確粒徑范圍為止，使原料藥粒徑高度接 近，從而降低了原料藥在溶媒中的釋放差異，縮小了批間差異。本發明方法未見文獻報道。
[0028] (2)由于原料藥布地奈德粒徑1~2皿，采用傳統攬拌工藝目測發現有原料藥布地 奈德懸浮于混懸液之上，產生大量泡沫導致細小粒子大量吸附于泡沫層中，泡沫不易消除， 影響上藥均勻度。因此本發明采用超聲攬拌法，在微丸上藥工序中，將上藥混懸液置于超聲 儀中，開啟超聲功能，使用攬拌器邊攬拌邊上藥，使上藥混懸液中原料藥分布均一，從而提 高了微丸含量的均一性，縮小了批件釋放差異。本發明采用的嚴格控制原料藥粒徑及超聲 攬拌法相結合的工藝，未見報道，均屬于首創。
[0029] 本發明產品質量好，制備工藝簡單，宜于工業化生產，有較大的應用價值。
【具體實施方式】
[0030] 下面結合【具體實施方式】對本發明作進一步的描述，并非對保護范圍的限制：W下 實施例所用原料和試劑市售得到。
[0031] 實施例1
[0032] 采用本發明方法制備布地奈德腸溶緩釋膠囊：
[0033] 1萬粒配方:藥用微丸丸忍3000g、布地奈德30g、醋酸纖維素40g、薦糖36g、巧樣酸 =下醋50g、聚醋酸乙締苯二甲酸醋350g、滑石粉200g。
[0034] 制備布地奈德:將布地奈德通過氣流粉碎機粉碎至粒徑1~2WI1。
[0035] 制備布地奈德緩釋微丸：將巧樣酸=下醋15g、薦糖36g、布地奈德30g、及純化水 1000 g加入高速剪切機(型號JRJ300-S)中剪切4min，剪切完倒入燒杯中。燒杯放置于超聲儀 (型號化-100S)中，開啟超聲功能，使用攬拌器邊攬拌邊加入醋酸纖維素40g及純化水600g， 制得包衣液，攬拌待用。流化床(型號DPkIIA)中投入藥用微丸丸忍3000g，進行升溫加熱， 到料溫32°C開始用制得的包衣液包衣。進風溫度設定為39°C，物料溫度設定為33°C，霧化壓 力設定為0.15bar。包衣液噴霧完畢制得布地奈德緩釋微丸。
[0036] 制備布地奈德腸溶緩釋微丸：在上述高速剪切機中加入滑石粉ISOg及用純化水 100g溶解的巧樣酸S下醋35g。用高速剪切機剪切4min，剪切完倒入燒杯中。使用攬拌器邊 攬拌邊加入聚醋酸乙締苯二甲酸醋350g與純化水800g，制得腸溶衣包衣液，攬拌待用。流化 床(型號DPkIIA)進風溫度設定為38°C，物料溫度設定為34°C，霧化壓力為0.15bar。將制得 的緩釋微丸進行腸溶衣