一種液體緩釋制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，特別是設及一種含有離子交換樹脂和親水膠的口服緩 釋混懸劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 近年來，隨著給藥系統理論研究的深入進行和高分子材料科學的發展，藥物傳遞 系統的研究從品種到劑型都在不斷地增多。雖然口服緩釋固體制劑能有效地延緩藥物在體 內的吸收，從而使血藥濃度平穩，副作用降低，藥物的有效性、安全性及用藥的順應性得到 改善。但口服緩釋固體制劑多依賴于功能性緩釋材料具有一定形狀，不可W斑開或者研碎 成細粉后服用，不適于適用于兒童和老年人等吞咽困難的患者，因此開發液體緩釋制劑十 分必要。口服緩釋混懸劑作為一種液體制劑，由緩釋微粒和混懸基質兩部分組成，作為一個 多單元釋藥體系，具有W下優勢：1、緩釋體系有許多個緩慢釋放藥物的微粒組成，可W釋藥 平穩;2、便于口服，特別適合吞咽困難的兒童和老人，改善服藥依從性;3、制劑粒度很小，可 減少對胃腸道刺激，并且體內過程受胃排空影響小;4、具有液體制劑易于分劑量服用的特 點，劑量準確;5、可W調節良好的口感，易被兒童及老人所接受。可見，口服緩釋混懸劑在兒 童給藥和老年病用藥具有十分重要的意義。
[0003] 目前液體緩釋制劑多依賴于離子交換樹脂實現，在溶液中能將本身的離子與溶液 中的同性離子進行交換。離子交換樹脂本身的物理性能就可W滿足制劑的需要，也可W在 不改變藥物活性的基礎上與藥物發生離子交換反應形成藥物-樹脂復合物。此復合物只有 在存在對應外界離子的情況下，藥物才能被置換，重新釋放，從而起到控制藥物釋放，而不 受腸道的pH值、酶活性及胃腸液的體積影響。目前常用的緩釋復合樹脂是樹脂載藥后的復 合物需要進一步涂覆緩釋材料W達到緩釋目的，常用制備方法為流化床粉末包衣法、乳化 溶劑包衣法。如中國專利CN101400：343B、CN102488652B、CN103860464A、CN104306330A、 CN1820752A等公開的緩釋液體制劑及其制備方法，其制備方法中緩釋性能主要是通過調整 包衣膜的厚度來控制藥物的釋放時間，包衣過程則是通過流化床粉體包衣來完成的。但是 由于藥物-樹脂復合物屬于微細顆粒，通常粒度小于100皿，通常對包衣設備要求較高，且由 于需要包裹增重大量的緩釋材料，在生產中收率較低，批間重現性差；中國專利CN1546008 提供了一種鹽酸氨漠索的液體緩釋制劑，采用乳化溶劑包衣的方法，需要多次浸潰，使用丙 酬、乙醇、石油酸等有機溶劑且工序繁雜，且緩釋微粒在混懸液中隨時間延長有泄漏的情況 較多。開發一種有效的適于工業化生產的液體緩釋制劑的刻不容緩。
[0004] 本發明提供了一種液體緩釋制劑，聯合運用離子交換樹脂、不溶性聚合物和親水 膠多重緩控釋機制的全部或者幾種的組合達到穩定的緩慢釋放藥物的效果。僅通過浸潰， 干燥，分散于含親水膠的混懸介質中即達到穩定的緩釋效果，不使用有機溶劑。本發明的目 的在于提供一種穩定的液體緩釋制劑，制備工藝簡單，使制備過程易于控制，重現性好，操 作性強，且藥物收率高，降低了產業化生產的難度和生產成本。
【發明內容】
[0005] 發明人提供一種含有離子交換樹脂和親水膠的口服緩釋混懸液及其制備工藝，可 W不需要微粒包衣或浸潰制粒，W解決現有微粒包衣技術中包衣重現性差、產業化困難、藥 物收率低、使用有機溶劑等問題。
[0006] 為此，本發明提供一種緩釋制劑，由藥物-離子交換樹脂復合物和混懸液基質制 成，其中，所述藥物-離子交換樹脂復合物由藥物、藥學上可接受的離子交換樹脂制成，或由 藥物、藥學上可接受的離子交換樹脂、聚合物和增塑劑制成;藥物-離子交換樹脂復合物和 混懸液基質的重量比例為0.001~0.1:1，其中所述離子交換樹脂為不溶于水的離子交換樹 月旨，選自藥理學上惰性的有機和/或無機基質，其包含離子性或被離子化的官能團，有機基 質是合成的或部分合成的；無機基質包含添加離子性基團進行修飾的硅膠;其和藥物的重 量比例為0.05~20:1，所述混懸基質中含親水膠，親水膠選自：黃原膠、西黃著膠、卡波姆、 瓜爾膠、阿拉伯樹膠、果膠、明膠，其用量為混懸液基質重量的0.1%~1%。
[0007] 其中，所述離子交換樹脂，選自強酸化+型IRP69樹脂、弱酸H+型IRP64樹脂和弱酸r 型IRP188樹脂，所述混懸液基質中還含有輔料，選自：酸性調節劑、增稠劑、防腐劑、抗氧劑、 潤濕劑、著色劑、甜味劑;所述的聚合物選自：聚乙酸乙締醋聚合物、甲基纖維素、硝酸纖維 素、聚氯乙締、醋酸纖維素、丙締酸基聚合物，聚合物固含量為藥物-離子交換樹脂量的10% ~80%，所述的增塑劑選自乙酸甘油醋、癸二酸二下醋、丙二醇、聚乙二醇、聚乙締醇、巧 樣酸=乙醋、乙酷基巧樣酸=乙醋、乙酷基巧樣酸=下醋、巧樣酸=下醋、=醋汀、賽露菲P， 增塑劑用量為聚合物用量的2%~15%。
[000引本發明的緩釋制劑，配方如下：藥物0.001 %~8 %，離子交換樹脂0.02%~10%， 親水膠0.1 %~1 %，其余為輔料和水。
[0009] 優選的，本發明的緩釋制劑，配方如下:藥物0.05%~5%，離子交換樹脂0.05%~ 8%，親水膠0.2%~0.8 %，酸性調節劑0.05%~0.7%、增稠劑3 %~50 %、防腐劑0.01 %~ 0.2%、抗氧劑0.01 %~0.1 %、潤濕劑0.05%~2.5%、著色劑0.0005%~0.02%、甜味劑 2%~50%，其余為水。
[0010] 更優選的，本發明的緩釋制劑，配方如下:藥物0.05%~2%，離子交換樹脂0.05% ~5 %，親水膠0.2 %~0.5 %，酸性調節劑0.1 %~0.5%、增稠劑10 %~40 %、防腐劑0.01 % ~0.2 %、抗氧劑0.02%~0.08 %、潤濕劑0.05 %~1 %、著色劑0.0005 %~0.02 %、甜味劑 5%~30%，其余為水。
[0011] 本發明所述離子交換樹脂，選自任何一種具有本發明功效的藥用離子交換樹脂， 優選強酸化+型IRP69樹脂、弱酸r型IRP64樹脂和弱酸r型IRP188樹脂，最優選的為： Amberl ite?IRP-69 樹脂。
[0012] 其中，所述藥物-離子交換樹脂復合物中可含有聚合物和增塑劑。
[001引其中，所述的聚合物選自：聚乙酸乙締醋聚合物、甲基纖維素、硝酸纖維素、聚氯乙 締、醋酸纖維素、丙締酸基聚合物，聚合物固含量為藥物-離子交換樹脂量的10%~80% (W/ W)，
[0014]其中，所述的增塑劑選自乙酸甘油醋、癸二酸二下醋、丙二醇、聚乙二醇、聚乙 締醇、巧樣酸=乙醋、乙酷基巧樣酸=乙醋、乙酷基巧樣酸=下醋、巧樣酸=下醋、=醋汀、 賽露菲P，增塑劑用量為聚合物用量的2%~15% (w/w)。
[0015] 本發明所述混懸基質中含親水膠，親水膠選自：黃原膠、西黃著膠、卡波姆、瓜爾 膠、阿拉伯樹膠、果膠、明膠。
[0016] 混懸液基質中根據需要還可加入酸性調節劑、增稠劑、防腐劑、抗氧劑、潤濕劑、著 色劑、甜味劑等。
[0017]混懸液基質中，親水膠的重量比例為0.1%~1%，其余為溶劑，如水，乙醇等。
[0018] 根據需要可W加入酸性調節劑、增稠劑、防腐劑、抗氧劑、潤濕劑、著色劑、甜味劑 等，其中，各組分在混懸液基質中的重量比例為:酸性調節劑0.05 %~0.7 %、增稠劑3 %~ 50%、防腐劑0.01 %~0.2%、抗氧劑0.01 %~0.1%、潤濕劑0.05 %~2.5 %、著色劑 0.0005 % ~0.02 %、甜味劑2 % ~50 %。
[0019] 本發明所述藥物選自：可樂定、卡比沙明、氨漠索、氨可酬、偽麻黃堿、贓醋甲醋、右 旋贓醋甲醋、苯海拉明、卡馬西平、徑嗎啡酬、布洛芬、嗎啡、可待因、曲馬多、去氧腎上腺素、 文拉法辛、奧昔布寧、二甲雙脈、右氯苯那敏、非索非那定、苯丙醇胺、氯苯那敏、安非他明、 糞普生、雙氯芬酸、帕羅西汀、阿莫西林，或它們藥學上可接受的鹽。
[0020] 本發明中，藥物-離子交換樹脂復合物和混懸液基質的重量比例為0.0 Ol~0.1:1， 藥物-離子交換樹脂復合物中，藥物和離子交換樹脂的重量比例為0.01~4:1，聚合物在藥 物-離子交換樹脂復合物中的重量比例為0.1~0.8:1，增塑劑在藥物-離子交換樹脂復合物 中的重量比例為0.002~0.125:1。
[0021] 本發明進一步提供本發明所述制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
[0022] 步驟1，藥物-離子交換樹脂復合物的制備：
[0023] 將藥物與離子交換樹脂進行載藥后干燥，過篩，或將藥物與離子交換樹脂進行載 藥后加入聚合物及增塑劑混合制粒，干燥后過篩；
[0024] 步驟2,浸潰