西羅莫司外用制劑、其制備方法及用圖
【技術領域】
[0001] 本發明設及西羅莫司一種新的給藥途徑，更具體地說，設及西羅莫司外用制劑、其 制備方法及在制備治療皮膚病的藥物中的用途，屬于醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 西羅莫司又稱雷帕霉素，是一種大環內醋抗生素類免疫抑制劑。是20世紀70年代 初由加拿大Ayerst研究所從放線菌培養液中分離出來的大環內醋類抗生素。西羅莫司作為 免疫抑制劑的機制在于它能阻斷T淋己細胞活化的后期反應(增殖)抑制細胞從Gl期進入S 期，阻斷白細胞介素-2 (IL- 2)與其受體的結合，使Tc、Td細胞不能成為具有免疫應答作用 的致敏性T淋己細胞，發揮其免疫作用。西羅莫司與他克莫司是結構上的同系物，為T細胞活 化和增殖抑制劑，具有優于他克莫司的免疫抑制活性。他克莫司和化美莫司為第二代免疫 抑制劑，西羅莫司屬于第=代免疫抑制劑。
[0003] 目前，他克莫司市售制劑有注射劑、膠囊和外用軟膏;他克莫司注射劑、膠囊劑說 明書中適應癥為"預防肝臟或腎臟移植術后的移植物排斥反應。治療肝臟或腎臟移植術后 應用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應"。他克莫司軟膏說明書中適應癥為"用 于因潛在危險而不宜使用傳統療法、或對傳統療法反應不充分、或無法耐受傳統療法的中 到重度特應性皮炎患者，作為短期或間歇性長期治療"。有文獻報道他克莫司軟膏可用于W 下皮膚病的治療:特應性皮炎、扁平苔薛、銀屑病、濕疹、皮炎、白癒風、皮質類固醇引起的酒 渣鼻、壞痘性脈皮病、慢性皮膚型移植物抗宿主病和皮膚結節病等。化美莫司國內市售制劑 僅有外用乳膏制劑，化美莫司乳膏說明書中適應癥為"適用于無免疫受損的2歲及2歲W上 輕度至中度異位性皮炎(濕疹)患者。短期治療疾病的體征和癥狀。長期間歇治療，W預防病 情加重"。有文獻報道化美莫司乳膏可用于W下皮膚病的治療:特應性皮炎、脂溢性皮炎、白 癒風、酒渣鼻、口腔扁平苔薛、漿細胞性唇炎、外陰皮膚病、銀屑病、慢性光化性皮炎、單純慷 疹、癒痕瘡落性瘦瘡、巧瘡結節、白塞氏病、壞痘性脈皮病、皮膚紅斑狼瘡等皮膚疾病損害。 與同類的他克莫司軟膏相比，化美莫司乳膏親脂性高，與皮膚有更強的親和力。化美莫司乳 膏對于敏感部位或兒童可作為一線用藥，優于他克莫司及糖皮質激素。
[0004] 免疫炎癥性皮膚病中，例如特應性皮炎(AD)是一種常見的皮膚病，主要的臨床特 征是嚴重的痊癢，皮膚干燥，濕疹樣變，伴隨對多種環境刺激引發的皮膚超敏反應。由于病 因和發病機制尚未完全明確，其治療仍是一個挑戰。目前臨床上常用的外用藥物治療有潤 膚劑、外用糖皮質激素、外用巧調憐酸酶抑制劑(TCIs),外用抗微生物治療等方案。TCIs為 AD治療提供一種非激素、局部外用抗炎癥藥物，目前主要為化美莫司乳膏和他克莫司軟膏 等。他克莫司和化美莫司與外用激素相比，不會有皮膚萎縮的危險，可替代外用激素在敏感 部位(如面部和間擦部位)使用。但是2006年美國食品藥品監督管理局宣布批準運2個治療 濕疹的外用藥一化美莫司乳膏和他克莫司軟膏更新說明書，說明書中將加入關于潛在癌癥 風險的黑框警告，同時還會分發1份患者《用藥指南》，W確保使用運2個處方藥的患者了解 此風險。新的說明書還建議運2個藥品作為二線治療藥使用，且不用于2歲W下兒童。
[0005] 最新臨床研究發現，與那些服用環抱霉素或者他克莫司的病人相比，接受西羅莫 司治療的病人發生新的鱗狀細胞癌的風險減少一半，安全性提高。針對目前現狀，很有必要 研究新的TCIs外用制劑，W減少臨床用藥時的不良反應和風險。
[0006] 目前，西羅莫司的市售制劑只有口服的片劑、膠囊和溶液劑。西羅莫司口服制劑說 明書中適應癥："適用于接受腎移植的患者，預防器官排斥"。尚未見關于將西羅莫司外用和 制備其外用制劑的文獻和專利報道。西羅莫司屬于第=代免疫抑制劑，安全性要好于他克 莫司和化美莫司，且分子量比他克莫司和化美莫司小些，適合制作成外用制劑。
【發明內容】
[0007] 為了實現上述目的，本發明采用W下技術方案：
[0008] 本發明提供了一種西羅莫司的外用制劑，包括西羅莫司單方外用制劑和西羅莫司 復方外用制劑。
[0009] 其中，所述西羅莫司單方外用制劑中的藥物是西羅莫司；所述西羅莫司復方外用 制劑的藥物包括西羅莫司和其它聯用藥物。
[0010] 進一步，所述西羅莫司復方外用制劑中其它的聯用藥物包括激素類藥物、精腦、冰 片、尿素、維生素類藥物、白巧、當歸、甘草中的一種或任意比例的幾種組合物。
[0011] 其中，所述西羅莫司單方外用制劑中西羅莫司所占的質量百分數為0.001 %~ 10%;所述西羅莫司復方外用制劑的藥物中西羅莫司所占的質量百分數為0.001%~10%， 所述西羅莫司復方外用制劑的藥物中聯用藥物所占的質量百分數為0.002%~35%。
[0012] 進一步，所述西羅莫司的外用制劑的劑型包括傳統的外用制劑和新型的透皮制劑 劑型。
[001引其中，所述傳統的外用制劑劑型包括乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、噴霧劑、涂膜劑;所 述新型的透皮制劑包括固體脂質納米粒、西羅莫司固體脂質納米粒凝膠劑。
[0014]本發明所設及的乳膏劑為藥物溶解或分散于乳狀液型基質中形成的均勻半固體 制劑。
[001引本發明還提供了一種制備所述的西羅莫司乳膏劑的方法，按照W下步驟進行：
[0016] (1)配制油相：稱取油性基質組分置于水浴上加熱至50°C~100°C烙化，攬勻，保 溫；
[0017] (2)配制水相:稱取表面活性劑、透皮促進劑溶解于水性基質中，并加熱至50°C~ 100°C，攬勻，保溫；
[001引（3)將上述油相緩緩加入上述水相中，攬拌10~90分鐘；
[0019] (4)打開冷卻水，降溫至45 r~60 C后，加入藥物，繼續攬拌；
[0020] (5)待溫度降至室溫，得到乳膏劑，攬勻、分裝、包裝，即得。
[0021] 其中，
[0022] 所述油性基質組分選自凡±林、石蠟、液體石蠟、硅油、蜂蠟、硬脂酸、羊毛脂、單硬 脂酸甘油醋中的任一種或任意比例的幾種組合；
[0023] 所述水性基質組分選自甘油、丙二醇、乙醇、水中的任一種或任意比例的幾種組 合；
[0024] 所述表面活性劑選自單硬脂酸甘油醋、=乙醇胺、十二烷基硫酸鋼、聚山梨醋、月旨 肪酸山梨坦、泊洛沙姆、卵憐脂、明膠中的任一種或任意比例的幾種組合；
[0025] 所述透皮促進劑選自月桂氮卓酬、聚乙二醇、薄荷醇中的任一種或任意比例的幾 種組合。
[0026] 進一步，
[0027] 單方乳膏劑的配方如下：
[0028] 西羅莫司：0.001-10重量份，油性基質組分：15-80重量份，水性基質組分:20-85重 量份，表面活性劑:0.5-20重量份，透皮促進劑:0-20重量份；
[0029] 復方乳膏劑的配方如下：
[0030] 西羅莫司：0.001-10重量份，聯用藥物:0.002-35重量份，油性基質組分：15-80重 量份，水性基質組分:20-85重量份，表面活性劑:0.5-20重量份，透皮促進劑:0-20重量份。
[0031] 本發明所設及的軟膏劑為藥物與油脂性或水溶性基質混合制成的均勻的半固體 外用制劑。
[0032] 本發明提供了一種制備所述的西羅莫司軟膏劑的方法，按照W下步驟進行：
[0033] (1)稱取油性基質組分置于水浴上加熱至50°C~100°C烙化，攬勻，保溫；
[0034] (2)將藥物和透皮促進劑加入上述油性基質中，攬勻，待溫度降至室溫，即得。
[0035] 其中，
[0036] 所述油性基質組分選自凡±林、石蠟、液狀石蠟、硅油、蜂蠟、硬脂酸、羊毛脂的任 一種或任意比例的幾種組合；
[0037] 所述透皮促進劑選自月桂氮卓酬、聚乙二醇、薄荷醇中的任一種或任意比例的幾 種組合。
[003引 進一步，
[0039] 單方軟膏劑的配方如下：
[0040] 西羅莫司：0.001-10重量份，油性基質組分:45-100重量份，透皮促進劑:0-20重量 份；
[0041 ]復方軟膏劑的配方如下：
[0042] 西羅莫司：0.001-10重量份，聯用藥物:0.002-35重量份，油性基質組分:45-100重 量份，透皮促進劑:0-20重量份。
[0043] 本發明所設及的凝膠劑為藥物與輔料制成的具有凝膠特性的稠厚液體或半固體 制劑。
[0044] 本發明提供了一種制備所述的西羅莫司的凝膠劑的方法，按照W下步驟進行：
[0045] (1)將凝膠基質組分用溶劑潤濕浸泡2地使其充分溶脹;在攬拌下加入=乙醇胺， 調節PH至6.0~8.0,形成透明基質備用；
[0046] (2)另稱取藥物用水性基質組分溶解后，加入到上述凝膠基質中，攬勻；
[0047] (3)加入透皮促進劑，將水性基質組分加至足量，攬勻，即得。
[004引 其中，
[0049] 所述凝膠基質組分選自卡波姆、纖維素衍生物、海藻酸鹽、西黃著膠、明膠、淀粉中 的任一種或任意比例的幾種組合；
[0050] 所述水性基質組分選自甘油、丙二醇、水、乙醇中的任一種或任意比例的幾種組 合；
[0051]所述透皮促進劑選自月