使用植物組合物和多西紫杉醇治療前列腺癌的聯合療法
【專利說明】使用植物組合物和多西紫杉醇治療前列腺癌的聯合療法
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年6月3號提交以及名稱為〃使用植物組合物和多西紫杉醇治療前 列腺癌的聯合療法"的美國臨時專利申請第61/830,626號的優先權，通過引用將其全部內 容在此并入。 發明領域
[0003] 本發明通常涉及用于治療癌癥的組合物領域。更具體地，本發明提供了多功能的， 多靶點的植物提取物組合物與多西紫杉醇聯用用于預防和治療癌癥，尤其是前列腺癌。
[0004] 發明背景
[0005] 前列腺癌是從前列腺組織開始的癌癥。位于膀胱下方和直腸前方，前列腺是負責 生產精液的男性的性腺體。除了皮膚癌，前列腺癌是美國男性最常見的癌癥。美國癌癥協會 對2013年美國前列腺癌的評估：（a)約238,590例前列腺癌新發病例將被診斷出；（b)約29， 720名男性將死于前列腺癌；（c)約1/6的男性在一生中將被診斷為前列腺癌。
[0006] 前列腺癌主要發生在老年男性中。約三分之二在65歲及以上男性中診斷出，而在 40歲以下男性中很少發生。診斷的平均年齡約為67歲。在美國男性中，前列腺癌是第二大致 死癌癥，僅次于肺癌。大約36名男性中就有1名會死于前列腺癌。前列腺癌是嚴重的疾病，但 大多數被診斷為前列腺癌的男性卻不是死于這種癌癥。事實上，在美國有超過250萬被診斷 為不同程度的前列腺癌的男性目前仍活著。
[0007] 幸運的是，如果被早發現，前列腺癌是最容易治療的惡性腫瘤之一。近年來常規篩 查已經提高了對前列腺癌的診斷。前列腺是一個圍繞著尿道的核桃大小的器官；它產生液 體，這種液體是精液的一部分。超過99 %的前列腺癌發生在腺細胞。這種類型的前列腺癌被 稱為腺癌。更罕見地，前列腺癌產生在前列腺的其它組織，被稱為肉瘤。
[0008] 大多數前列腺癌生長緩慢;然而，存在侵襲性的前列腺癌病例。癌細胞可從前列腺 轉移(擴散)到身體的其它部位，尤其是骨骼和淋巴結。前列腺癌可引起疼痛，排尿困難，性 交過程中的問題，或勃起功能障礙。其它的癥狀可能在疾病的后期階段發展。
[0009] 用于治愈前列腺癌的治療方案主要是手術，放療，和質子治療。其它的療法，如激 素治療，化療，冷凍治療，和高強度聚焦超聲治療(HIFU)也是存在的，取決于臨床方案和預 期結果。
[0010] 男性的年齡和基礎的健康狀況，轉移的程度，顯微鏡下的外觀，和癌癥對于初級治 療的響應對于確定疾病的結果很重要。是否決定對局限性前列腺癌(前列腺中存在腫瘤)進 行根治性的治療是對于患者的生存和生活質量而言，在預期的有益和有害效果之間的患者 權衡。
[0011] 化療(化療)是使用能破壞癌細胞和腫瘤的藥物進行癌癥治療。前列腺癌的化療通 常用于癌癥已經轉移到骨骼和身體其它部位的患者。在一些情況下，化療可能與其它療法 聯用，如放療，用于治療局限性前列腺癌。在這些情況下，低劑量的化療被用于使癌細胞對 放療敏感。全身性的化療可以通過嘴進行或者注射到靜脈或者肌肉進行，并且被設計成通 過身體到達癌細胞。局部化療是直接遞送到前列腺或者身體的其它部位來靶向特定區域的 癌細胞。
[0012] 前列腺癌的化療治療是對每個患者的個體化治療。通過檢查血液計數和其它健康 指標來選擇正確的化療藥物組合，以及其它的前列腺癌療法，如果存在。直到最近，化療使 用的藥物被局限在環磷酰胺，蒽環類藥物(阿霉素或米托蒽醌)和雌氮芥，并且這些治療的 效果比較一般。在患者被單獨給予腎上腺皮質激素或者給予米托蒽醌和強的松或者氫化可 的松后觀察到姑息性效果。Π 期臨床試驗后，聯合使用米托蒽醌和腎上腺皮質激素被公認 為激素抵抗型前列腺癌的標準療法。
[0013] 紫杉烷類化合物(如紫杉醇和多西紫杉醇）已被證明對多種癌癥具有顯著的抗腫 瘤和抗癌作用。例如，紫杉醇通過干擾微管破壞的正常功能來起作用。紫杉醇結合到微管蛋 白的β亞基，它是微管的構建塊，導致微管結構的超穩定。形成的紫杉醇/微管結構不能分 解，從而阻止有絲分裂和抑制血管生成。然而，紫杉烷類化合物水溶性差是開發有效的以紫 杉烷類化合物為基礎的癌癥療法的重大挑戰。此外，在聯合治療中不同紫杉烷類化合物制 劑與其它治療試劑的相互作用尚需要研究。
[0014] 多西紫杉醇是化療藥物中的一類；紫杉烷，是一種半合成的紫杉醇（Taxol)類似 物，紫杉醇是一種珍稀的太平洋紫杉樹短葉紅豆杉樹皮中的提取物。由于紫杉醇的稀缺，廣 泛研究的開展促使多西紫杉醇的出現-一種10-脫乙酰基巴卡丁 III的酯類產物，10-脫乙酰 基巴卡丁III是從可再生及容易獲得歐洲紫杉樹中提取的。多西紫杉醇在化學結構中的兩 個位置與紫杉醇不同。它在碳10上具有羥基官能團，而紫杉醇具有乙酸酯，并且苯丙酸側鏈 上的叔丁基氨基甲酸酯代替了紫杉醇的芐基酰胺。碳10官能團的改變使得多西紫杉醇比紫 杉醇更易溶于水。（Clarke SJ，Rivory LP(February 1999) ."Clinical pharmacokinetics of docetaxel〃.（〃多西紫杉醇的臨床藥物動力學〃）<Xlin Pharmacokinet 36(2):99-114.)
[0015] 多西紫杉醇在全世界市售，其使用的名字是賽諾菲-安萬特的泰索帝 (Taxoteref。多西紫杉醇被用于治療晚期的前列腺癌;尤其是男性中前列腺癌已經擴散 到前列腺以外并且已經對激素治療產生抗性。對于處于該階段癌癥的男性來說，沒有更多 的療法選擇，因為他們可能已經接受過放療或者外科手術并且已經嘗試過激素治療而且產 生了抗性。(Martel CL,Gumerlock PH,Meyers FJ,et al.Current strategies in the management of hormone refractory prostate cancer(激素難治療性前列腺癌的治療現 狀）· Cancer Treat Rev · 2003; 29:171-187 ·)每三周，通過一小時輸液給藥多西紫杉醇，需 要10次或更多次這樣的周期。
[0016] 多西紫杉醇，無論是否與強的松一起使用，是優選的已經被證明能夠幫助患有晚 期前列腺癌的患者活得更久的化療藥物。（Tannock IF, de Wit R, Berry WR，et al.Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer(多西紫杉醇聯合強的松或者米托蒽醌聯合強的松用于晚期前列腺癌） .N.Engl. J.Med. 351(15): 1502-12(2004))。聯合使用多西紫杉醇和雌氮芥或者強的松的療 法使治療對激素去勢耐受的癌癥成為了可能。TAX 327試驗是III期研究，該研究在對雄性 激素非依賴性轉移性前列腺癌進行治療時從多西紫杉醇中獲得了顯著的存活益處。相對于 米托蒽醌的治療，多西紫杉醇治療的患者顯示出12 %的總反應率而米托蒽醌顯示出7 %的 總反應率。多西紫杉醇的另一大優勢是提高了生活質量。(Berthold DR，Pond GR，Soban F， De Wit R，Eisenberger M，Tannock IF.Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer:Updated survival in the TAX 327 study(多西紫杉醇聯合強的松或者米托蒽醌聯合強的松用于治療晚期前列腺癌:TAX 327 研究的最新存活率）.J Clin Oncol .2008; 26(2) :242-245.)
[0017] 多西紫杉醇作為化學治療試劑，是細胞毒性化合物，因此是有效地生物破壞性藥 物。就所有的化療而言，不良反應是常見的，許多不同的副作用也已經被記錄下來。需要增 強的癌癥治療方案來增加治療的有效性同時減少來自化療治療的副作用和毒性。
[0018] 含有治療上有效劑量的靈芝提取物、丹參提取物和半枝蓮提取物中的兩種或更多 種的植物組合物用于癌癥預防和治療已經被Dao等報道。（US Pat. .No.8,173,177)。
[0019] 發明概述
[0020] 本發明涉及到聯合使用多西紫杉醇和植物提取物組合物用于前列腺癌的治療和 療法。
[0021] 當與標準的非植物性化療試劑一起使用時，植物提取物組合物可以被用來減少或 緩解副作用。可以通過抑制炎癥反應，調節免疫反應，減少氧化應激，調節免疫反應，抑制病 毒和微生物感染，調節細胞增殖反應或者其它生物學反應來減少副作用。本發明的組合物 也可以通過平衡常規的生物學反應對抗由于治療試劑的治療引起的特殊生物學通路的紊 亂來緩解標準治療試劑的副作用。
[0022] 在一優選實施方案中，該組合物包括靈芝（Ganoderma lucidum)、半枝蓮 (Scutellaria barbata)、黃零（Scutellaria baicalensis)、丹參以及任選的沙棘 (Hippophae rhamnoides)(沙棘(sea buckthorn))的提取物中的兩種或更多種的組合。
[0023] 在一實施方案中，提供了用于人的前列腺癌治療或療法的方法，該方法包括:給予 有效劑量的植物組合物，該組合物能夠有效地降低雄性激素受體蛋白的表達；同時給予有 效劑量的具有抗雄性激素活性的化合物，其中同時給予化合物和植物組合物取得了比單獨 給予任一種藥劑更有效的療效。使用了含有靈芝、丹參和半枝蓮的非醇有機提取物的植物 組合物與多西紫杉醇聯合使用的療法。
[0024] 公開了用于個體前列腺癌治療或降低其嚴重性的方法，該方法包括:給予有效劑 量的包含靈芝、丹參和半枝蓮的有機介質中的兩種或更多種提取物的植物組合物，其中每 種提取物包含10%-50%w/w的靈芝和半枝蓮以及1%-10%w/w的丹參，其中植物組合物能 夠有效地減少與前列腺癌相關的癥狀；以及聯合給予有效劑量的多西紫杉醇，其中聯合給 予該化合物和植物組合物取得了比單獨給予任一種藥劑更有效的療效。
[0025] 在一些情況下，前列腺癌的癥狀是前列腺腫瘤的大小。在一些情況下，前列腺腫瘤 是雄性激素依賴性的惡性腺癌。在一些情況下，前列腺癌的癥狀是前列腺癌組織的生長速 度。在一些情況下，前列腺癌組織來源于雄性激素依賴性的惡性腺癌。在一些實施方案中， 前列腺癌的癥狀是前列腺特異性抗原(PSA)的水平。
[0026] 在一些實施方案中，聯合給藥包括每天給予所述植物組合物和隔一段時間周期性 給予多西紫杉醇。在一些情況下，其中時間周期是3周。
[0027] 在一些實施方案中，提取物是非醇的有機提取物。在一些實施方案中，提取物是用 乙酸乙酯提取的。
[0028] 在一些實施方案中，與單獨給予相等劑量的多西紫杉醇相比，聯合給予多西紫杉 醇和植物組合物會降低毒性和副作用。
[0029] 在一些實施方案中，植物組合物含有2%w/w的丹參提取物。
[0030] 在一些實施方案中，植物組合物含有乳化劑，表面活性劑，抗氧化劑和稀釋劑中的 一種或多種。在一些實施方案中乳化劑是從脂肪酸，脂肪酸聚氧乙烯甘油酯，聚氧基化 (polooxylated)蓖麻油，乙二醇酯，丙二醇酯、脂肪酸甘油酯，脫水山梨糖醇酯，聚甘油酯， 脂肪醇乙氧基化物，乙氧基化丙氧基化嵌段共聚物，脂肪酸聚乙二醇酯，cremophores，甘油 單辛酸/癸酸酯，Cremophor EL，油酸，聚乙二醇甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)，Gelucire、 Capryol、Captex、Acconon、Transcutol、和三乙酸甘油酯中的一種或多種中選擇的。在一些 實施方案中，抗氧化劑選自抗壞血酸和生育酚。在一些實施方案中，稀釋劑是豆油。
[0031] 在一些實施方案中，多西紫杉醇通過靜脈給藥。在一些實施方案中，植物組合物通 過口服給藥。在一些實施方案中，植物組合物采用適合口服給藥的劑型。
[0032] 在一些實施方案中，前列腺癌是去勢抵抗性前列腺癌。在一些實