包含1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1h-1,2,3-三唑-1-基)-1h-吡唑-5-醇鈉的藥物劑型的制作方法
【專利說明】包含1 -[ 6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1 H-1 ,2,3-三唑-1 -基)-1 H-吡唑-5-醇鈉的藥物劑型
[0001 ] 本發明涉及包含1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基)-1Η-吡 唑-5-醇鈉(活性物質（I))的可口服給藥的固體藥物劑型，其特征在于，釋放所述活性物質
[1] ，本發明還涉及其制備方法、其作為藥劑的用途及其用于預防、二級預防或治療疾病，特 別是心血管疾病、心力衰竭、貧血、慢性腎病和腎功能不全的用途。
[0002] 式（II)的化合物，1-[6-(嗎啉-4-基）嘧啶-4-基]-4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基)-1Η-吡唑-5-醇(烯醇式;式（Ila))和2-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基)-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮(酮式;式（Ilb))由W0 2008/067871 為已知。
[0003] 式（II)的化合物起到HIF-脯氨酰-4-羥化酶的抑制劑的作用，并由于該特定作用 機理，在胃腸外或口服給藥后在體內導致誘導HIF靶基因例如促紅細胞生成素和由此引發 的生物過程例如紅細胞生成。
[0004] 所述活性物質（1)，1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基)-1Η-吡唑-5-醇鈉
為式（II)化合物的鈉鹽并且顯示出顯著更高的針對波動空氣濕度下的水吸收或釋放 的穩定性。1-[6_(嗎啉-4-基）嘧啶-4-基]-4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基)-1Η-吡唑-5-醇鈉(活 性物質（I))由W0 2012/065967為已知的。當下文討論活性物質（I)時，在此指的是1-[6-(嗎 啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基)-1Η-吡唑-5-醇鈉（I)的晶體變型I。
[0005] 為了研發可口服給藥的固體藥物劑型，因此使用不具有吸濕性的1-[6_(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基)-1Η-吡唑-5-醇鈉(活性物質（I))。
[0006] 對于必須治療較長時間的疾病或長期預防疾病而言理想的是，保持盡可能小的服 藥頻率和盡可能小的片劑大小。通過減少不定期服藥的缺點（改進遵從），這不僅對于患者 而言是更舒適的而且還提高治療安全性。為了特別在老年患者中提高遵從，尤其鑒于較高 的劑量強度應使片劑盡可能小，即具有高的活性物質濃度。
[0007] 在研發過程中發現，在提高片劑中活性物質（I)的活性物質濃度時，其中根據本領 域技術人員已知的標準方法制備該片劑，活性物質（I)從該片劑中釋放的速率變差。
[0008] 研發目的因此是，識別用于高活性物質濃度的包含1-[6_(嗎啉-4-基）嘧啶-4-基]-4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基)-1Η-吡唑-5-醇鈉(活性物質（I))的可口服給藥的固體藥物 劑型，以便甚至在高活性物質濃度的情況下獲得盡可能小的例如片劑。
[0009] 意料之外的是，盡管活性物質（I)的良好水溶性，所述藥物劑型的助劑在片劑制備 后直接對釋放產生巨大影響。呈固體狀態（固態)的常見標準制劑轉化為難溶性鹽形式的活 性物質（I)的鹽化帶來的后果是，直接在片劑的制備之后和在片劑的壓力測試之后，釋放結 果明顯變差。
[0010]意料之外的是，例如在片芯中使用乳糖作為助劑是不合適的。
[0011] 此外，在高活性物質濃度下的活性物質（I)顯示出與用于薄膜包衣中的聚乙二醇 的物理不相容性。
[0012] 通過本發明，可提供穩定的藥物劑型，其一方面包含對于其藥物作用而言足夠量 的活性物質（I)，另一方面快速釋放活性物質（I)。
[0013]在研發制劑時，應考慮到活性物質（I)的物理化學特性以及特別的生物性質。物理 化學特性例如包括活性物質（1)[=鈉鹽]轉化為難溶性鹽的鹽化。
[0014]已發現，在2價和3價陽離子存在下活性物質（I)傾向于形成難溶性鹽，其溶解度僅 為該鈉鹽溶解度的1/100或1/10000。
[0015 ]式（II)化合物的各種活性物質鹽的溶解度：
[0016] 這導致，在呈固體狀態(固態)的活性物質（I)的鹽化時，在例如片劑的貯存后活性 物質（I)的釋放結果明顯變差。這種變差在高活性物質濃度下特別顯著。
[0017] 必須在研發包含活性物質（I)的可口服給藥的固體藥物劑型時阻止活性物質（I) 的鹽化。
[0018] 在本發明的范圍內，活性物質（I)的濃度經活性物質（1)(鈉鹽)測定。
[0019] 100 mg的片劑劑量，即100 mg的式（II)的化合物對應于107 mg的活性物質（1)(鈉 鹽)。
[0020] 在本發明的范圍內，高活性物質濃度指的是基于制劑的總質量計，活性物質（I)的 濃度2 10%。
[0021] 本發明涉及包含1-[6-(嗎啉-4-基）嘧啶-4-基]-4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基)-1Η-吡 唑-5-醇鈉(活性物質（I))的可口服給藥的固體藥物劑型，其特征在于： (a) 具有2和/或3價陽離子的助劑的濃度基于該制劑的總質量計為< 0.1%， (b) 乳糖的濃度基于該制劑的總質量計為< 10%， (c) 活性物質（I)的濃度基于該制劑的總質量計為2 10%，且 (d)如果該劑型具有薄膜包衣，該薄膜包衣不包含聚乙二醇。
[0022]在本發明的范圍內，助劑為粘合劑、填料和干式粘合劑、助崩解劑和潤滑劑。
[0023]具有2和/或3價陽離子的助劑為例如硬脂酸鎂。
[0024] 在本發明的范圍內，在所述可口服給藥的固體藥物劑型中包含至少一種填料和至 少一種潤滑劑作為助劑。
[0025] 所述薄膜包衣包含涂層形成劑和/或成膜劑和/或著色添加劑/顏料。該薄膜包衣 的這些成分可任選地包含2和/或3價陽離子。
[0026] 具有2和/或3價陽離子的著色添加劑/顏料例如為二氧化鈦和氧化鐵。
[0027] 在本發明的范圍內，所述片劑由片芯組成，且該片芯任選具有薄膜包衣。該片芯包 含活性物質（I)、至少一種填料和至少一種潤滑劑和任選的其它助劑。該片劑優選具有薄膜 包衣。
[0028]優選地，所述片劑具有不含聚乙二醇的薄膜包衣。
[0029] 本發明的可口服給藥的固體藥物劑型示例性并優選地包括顆粒劑、填充有顆粒劑 的硬明膠膠囊、囊劑或片劑，優選的是片劑。快速釋放活性物質（I)的片劑是特別優選的。
[0030] 在本發明的范圍內，快速釋放的片劑特別是根據歐洲藥典的釋放方法使用裝置2 (槳式(Paddle))在30分鐘后從有關的6個試樣中將每試樣至少85%的活性物質（I)釋放到釋 放介質中的這些。攪拌器的轉速在由900 ml的0.1N鹽酸組成的釋放介質中為50 UpM(轉/分 鐘）。該方法用于快速釋放的片劑，其中片劑劑量為< 100 mg(對應于107 mg的活性物質 (1)(鈉鹽）），以確保在釋放介質中的沉降條件。沉降條件理解為是指為了與包含在片劑中 的活性物質量制備飽和溶液所需的3倍釋放介質體積。
[0031] 特別優選的是這樣的快速釋放的片劑，其在40°C和75%相對空氣濕度下敞開貯存 一個月后，根據歐洲藥典的釋放方法使用裝置2(槳式），在30分鐘后從有關的6個試樣中將 每試樣至少85%的活性物質（I)釋放到釋放介質中。
[0032] 本發明涉及包含1-[6-(嗎啉-4-基）嘧啶-4-基]-4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基)-1Η-吡 唑-5-醇鈉(活性物質（I))的可口服給藥的固體藥物劑型，其特征在于： (a) 具有2和/或3價陽離子的助劑的濃度基于該制劑的總質量計為< 0.1%， (b) 乳糖的濃度基于該制劑的總質量計為< 10%， (c) 活性物質（I)的濃度基于該制劑的總質量計為2 10%， (d) 如果該劑型具有薄膜包衣，該薄膜包衣不包含聚乙二醇，且 (e) 快速釋放所述活性物質（I)。
[0033] 本發明涉及包含1-[6-(嗎啉-4-基）嘧啶-4-基]-4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基)-1Η-吡 唑-5-醇鈉(活性物質（I))的可口服給藥的固體藥物劑型，其特征在于： (a) 具有2和/或3價陽離子的助劑的濃度基于該制劑的總質量計為< 0.1%， (b) 乳糖的濃度基于該制劑的總質量計為< 10%， (c) 活性物質（I)的濃度基于該制劑的總質量計為2 10%， (d) 如果該劑型具有薄膜包衣，該薄膜包衣不包含聚乙二醇，且 (e) 快速釋放所述活性物質（I)， 其中根據歐洲藥典的釋放方法使用裝置2(槳式），在30分鐘后從有關該藥物劑型的6個 試樣中將每試樣至少85%的活性物質（I)釋放到釋放介質中。
[0034] 所述活性物質（I)以晶體變型的形式存在，其中活性物質（I)在根據WO 2012/ 065967的實施例1中所述的路徑制備時獲得，并且在本發明的范圍內稱為變型I。
[0035] 所述活性物質（I)以晶體形式存在于本發明的藥物劑型中。在本發明的一個特別 優選的實施方案中，使用呈晶體變型I的微粉化形式的結晶活性物質（I)。在此，該活性物質 (I)優選具有小于10 μπι，特別是1和8 pm的平均顆粒大小X5Q(50%含量）以及小于20 pm的X90 值(90%含量）。
[0036] 所述活性物質（I)以基于該制劑的總質量計2 10%的濃度，優選以基于該制劑的