藥物組合物及(2-氰乙基)膦酸二乙酯的用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體及(2-氰乙基)膦酸二乙 酯，或其藥學上可接受的鹽。本發明還涉及使用該化合物治療炎癥或與炎癥相關的病癥及 疼痛的方法。
【背景技術】
[0002] 炎癥是微生物或組織損傷誘導多種細胞類型釋放細胞因子及趨化因子的過程，造 成血管滲透性增加、內皮受體上調，并因此導致先天性和適應性免疫系統的多種細胞的外 出增加，其進入周圍組織并粗略地產生炎癥的經典情況，即發紅、腫脹、發熱及疼痛。
[0003] 炎癥為損傷導致的活組織的局部反應，其可由多種內源性及外源性因子引起。這 些外源性因子包括物理、化學及生物因子。這些內源性因子包括炎癥介質、抗原及抗體。內 源性因子通常在外源性損傷的影響下發生。炎癥反應通常在細胞膜的結構及滲透性改變后 發生。內源性因子，例如介質和抗原決定了炎癥反應的性質及類型，特別是其在損傷區中的 過程。在組織損傷限于介質產生的情況中，會發生急性形式的炎癥。如果該過程也涉及免疫 反應，則通過抗原、抗體及自身抗原的相互作用，將產生長期的炎性過程。多種外源性作用 因素，例如感染、損傷、輻射，也通過破壞細胞膜，引發生物化學反應，在分子水平上提供炎 性過程的進程。
[0004] 基于物理原因，可將疼痛分為三種:傷害性、神經性及混合型。
[0005] 傷害性疼痛為通過傷害感受器檢測的疼痛。傷害感受器為剛好終止在皮膚下、腱 中、關節中及內部器官中的游離的神經末梢。傷害性疼痛通常對利用阿片樣物質及NSAIDs 的治療產生良好的響應。傷害性疼痛有若干種類型：軀體疼痛、內臟疼痛及皮膚疼痛。內臟 疼痛來自于內部器官。深部軀體疼痛是由韌帶、腱、骨、血管、筋膜及肌肉中傷害感受器的刺 激引發，并且是隱隱的、痛苦的、定位差的疼痛。示例包括扭傷及骨折。淺表疼痛由皮膚或其 它淺表組織中傷害感受器的激活引發，并且是尖銳、明確限定并清晰定位的。產生淺表軀體 疼痛的損傷的示例包括小傷口及輕微(一度)燒傷。傷害性疼痛持續時間通常短暫并當損傷 恢復時終止。傷害性疼痛的示例包括術后疼痛、扭傷、骨折、燒傷、磕碰(bump )、擦傷及炎性 傷害性疼痛。炎性傷害性疼痛與組織損傷及所導致的炎性過程相關。
[0006] 神經性疼痛是由對外周及中樞神經系統中神經元的損傷產生并涉及這些系統的 敏化。因為潛在的病因通常不可逆，所以大多數神經性疼痛是慢性疼痛。大多數人將神經性 疼痛描述為閃痛、燒灼、麻刺、刀刺、電擊特性、麻木和持久的異常疼痛。神經性疼痛的命名 基于引發神經系統的位置和病因；例如，卒中后中樞疼痛、糖尿病外周神經病、皰疹后(或帶 狀皰疹后)神經痛、晚期癌癥疼痛、幻覺性肢體疼痛。
[0007] 混合型疼痛的特征在于傷害性疼痛和神經性疼痛的共存。例如，肌肉疼痛觸發中 樞或外周神經元敏化，導致慢性下背疼痛、偏頭痛及肌筋膜疼痛。
[0008]結締組織受到壓力和損傷的不斷干擾。急性或慢性影響及多種退化性疾病的自然 進程都會在關節區域(例如頸、背、臂、髖、踝及腳）中產生疼痛的炎癥。這些病痛是常見的并 通常使人虛弱。
[0009]需要一種用于治療炎癥、與炎癥相關的病癥及疼痛的組合物及方法。該組合物的 制造應經濟且簡易，且該方法應有效并沒有明顯的副作用。
【發明內容】
[0010]本發明涉及一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體及(2-氰乙基)膦酸二乙 酯，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。該化合物優選至少90%純(w/w)。
[0011]本發明還涉及一種用于治療炎癥、與炎癥相關的病癥及疼痛的方法。該方法包括 以下步驟：向有此需要的對象給予（2-氰乙基)膦酸二乙酯，或其藥學上可接受的鹽。包含活 性化合物的藥物組合物可通過任何被接受的給藥方式給予，包括局部、口服及腸胃外(例如 靜脈內、肌內、皮下或直腸）。優選局部給藥及口服給藥。
【附圖說明】
[0012]圖1顯示利用載劑(水，口服）、試驗化合物(水中30及100mg/kg，口服)及嗎啡(皮下 施用）治療的小鼠的甩尾試驗的結果。以平均值±SEM計算各組的潛伏時間并對時間繪圖， 其中*表示與經載劑治療的小鼠相比P值< 0.05。
[0013] 圖2顯示利用載劑（口服）、試驗化合物（以100mg/kg 口服)及嗎啡（皮下施用）治療 的小鼠的福爾馬林試驗的結果。在福爾馬林注射后，以平均值±SEM計算每5分鐘間隔的舔 動事件的次數并對時間繪圖。
[0014] 圖3顯示利用載劑(局部施用）、試驗化合物（以375mM局部施用)及嗎啡(皮下施用） 治療的小鼠的福爾馬林試驗的結果。福爾馬林注射后，以平均值±SEM計算每5分鐘間隔的 舔動事件的次數并對時間繪圖。
【具體實施方式】
[0015] 定義
[0016] 本文中，"藥學上可接受的鹽"為保留母體化合物的所需的生物活性并不賦予不需 要的毒理學作用的鹽。藥學上可接受的鹽形式包括不同鹽的多種結晶多晶型物及無定形形 式。藥學上可接受的鹽可與金屬或有機抗衡離子形成并包括，但不限于，堿金屬鹽例如鈉或 鉀;堿土金屬鹽例如鎂或鈣;及銨或四烷基銨鹽，即，NX4+(其中乂為&-4)。
[0017] 本文中，"溶劑合物"為其中化合物以某個固定比例與可接受的共溶劑組合的加成 復合物。共溶劑包括，但不限于，乙酸乙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、乳酸鯨蠟酯、肉豆蔻 酸異丙酯、乙醇、1-丙醇、異丙醇、1-丁醇、異丁醇、叔丁醇、丙酮、甲基乙基酮及二乙醚。
[0018] (2-氰乙基)膦酸二乙酯
[0019]發明人發現，（2-氰乙基)膦酸二乙酯或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物可有效地 治療炎癥、與炎癥相關的病癥及疼痛。
[0021] (2-氰乙基)膦酸二乙酯
[0022] (2-氰乙基)膦酸二乙酯，CAS號10123-62-3,也稱為（2-氰乙基)-膦酸二乙酯，或3- (二乙基膦酰基)丙腈，其分子量為191.16,市售可得。（2-氰乙基)膦酸二乙酯可通過多種方 法合成，包括：亞磷酸二乙酯與丙稀腈的堿催化的縮合（Tetrahedron Letters，50(22)， 2620-2623;2009)及磷酸三乙酯與氯丙臆的Arbuzov反應（Synthetic Communications，25 (21)，3443-55;1995)]。
[0023] 藥物組合物
[0024]本發明提供藥物組合物，其包含一種或多種藥學上可接受的載體和(2-氰乙基)膦 酸二乙酯、或其醫藥上可接受的鹽、或溶劑合物的活性化合物。對于局部制劑而言，藥物組 合物中活性化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的量通常為約0.01-20%、或0.05-20%、或0· 1-20%、或0.2-15%、或0.5-10%、或1-5% (w/w);對于可注射制劑而言為約0· 1-5%，對于貼片制劑而言為0.1-5%，對于片劑制劑而言為約1-90%，及對于膠囊制劑而言為 1 -100 %。藥物組合物中所用的活性化合物一般而言為至少90 %純，優選95 %，或98 %，或 99% (w/w)純。
[0025] 在一個實施方式中，將活性化合物并入任何可接受的載體中，包括霜劑、凝膠劑、 洗劑或其它類型的懸浮劑(其可穩定活性化合物)并通過局部施用將其遞送到受影響區域。 在另一個實施方式中，藥物組合物的劑型可以是例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、細顆粒劑、粉末 劑、糖漿劑、栓劑、可注射溶液劑、貼片等。可利用常規方法制備以上的藥物組合物。
[0026] 藥學上可接受的載體，作為無活性成分，可由本領域技術人員利用常規標準選擇。 藥學上可接受的載體包括，但不限于，非水基溶液、懸浮液、乳液、微乳液、膠束溶液、凝膠及 軟膏。藥學上可接受的載體也可包括，但不限于以下的成分:鹽水及電解質水溶液;離子及 非離子滲透劑例如氯化鈉、氯化鉀、甘油及右旋糖;pH調節劑及緩沖劑例如氫氧化物、磷酸 鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、硼酸鹽的鹽;及三乙醇胺;抗氧化劑例如亞硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、偏亞 硫酸氫鹽、硫代亞硫酸鹽、抗壞血酸、乙酰基半胱氨酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、丁基化羥基苯 甲醚、生育酚及棕櫚酸抗壞血酸酯的鹽、酸和/或堿;表面活性劑例如卵磷脂、磷脂，包括但 不限于磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺及磷脂酰基肌醇;泊洛沙姆及保麗視明，聚山梨醇酯例如 聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60及聚山梨醇酯20,聚醚例如聚乙二醇及聚丙二醇;聚乙烯例如 聚乙烯醇及聚維酮;纖維素衍生物例如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基 纖維素及羥丙基甲基纖維素及其鹽;石油衍生物例如礦物油及白礦脂;脂肪例如羊毛脂、花 生油、棕櫚油、大豆油;單、二及三酸甘油酯;丙烯酸的聚合物例如羧基聚甲烯凝膠及疏水改 性的交聯的丙烯酸酯共聚物；多糖例如葡聚糖及糖胺聚糖例如透明質酸鈉。這類藥學上可 接受的載體可利用熟知的防腐劑進行防腐對抗細菌污染，這些防腐劑包括，但不限于，苯扎 氯銨、乙二胺四乙酸及其鹽、苯索氯銨、氯己定、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯、硫柳汞及苯乙 醇，或可配制成單用途或多用途的非防腐的制劑。
[0027] 例如，活性化合物的片劑制劑或膠囊劑制劑可包含沒有生物活性并與活性化合物 不發生反應的其它賦形劑。片劑的賦形劑可包括填充劑、粘合劑、潤滑劑及助流劑、崩解劑、 濕潤劑及釋放速率調節劑。粘合劑促進制劑顆粒的粘附并對于片劑制劑而言是重要的。粘 合劑的示例包括，但不限于，羧甲