碳酸鈣維生素d3片及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于補鈣制劑技術領域，具體的涉及一種碳酸鈣維生素 D3片及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 鈣是人體必需的元素，也是體內最豐富的一種礦物質元素，參與人體整個生命過 程，從骨骼形成、肌肉收縮、心臟跳動、神經及大腦思維活動，直至人體的生長發育、消除疲 勞、健腦益智和延緩衰老等都離不開鈣。每天攝入足量的鈣，才能維持人體正常的新陳代 謝，增強人體對生活環境的適應能力。
[0003] 對于青少年來說，青春期是一生中骨骼發育及身高增長最快的時期，人體百分之 五十的骨鈣含量都在這一時期儲存，是一生中鈣需求最多的時期。如果這時能保證每日攝 入充足的鈣，可以使骨骼、內臟、大腦得到充分的發育，對于身高和體重的增加非常重要。
[0004] 對于中老年人，缺鈣則會導致骨質疏松、關節炎等多種疾病的發生。由于缺鈣使得 骨密度降低、骨量減少，導致骨質疏松，易引起骨折。關節部位可因缺鈣而致抗病能力下降， 易患風濕及風濕性關節炎、關節積水，還可能繼發骨質增生于頸椎、腰椎、膝關節、足跟等部 位。
[0005] 維生素 D3能參與鈣的代謝，可使小腸內存在的鈣結合蛋白前體轉變為鈣結合蛋 白質，也可以增強腎小管對鈣的吸收，因此維生素 D3對于促進鈣的吸收和骨質形成有重要 作用。
[0006] 然而，碳酸鈣維生素 D3制劑中，維生素 D3的含量通常很低（125IU~800IU，相當 于3. 125 μ g~20 μ g)，難以混合均勻，易出現含量均勻度不合格的問題。并且維生素 D3極 不穩定，對溫度、光照、空氣均比較敏感，在極性溶液中則易轉化為其前體物質。因此，如何 使得維生素 D3穩定，且均勻混合是鈣制劑需要克服的一技術問題。
[0007] 碳酸鈣是被廣泛應用的最佳補鈣原料，其含鈣量高、價格低廉，體內吸收好。目前 最常使用的碳酸鈣原料呈粉末狀，流動性差，難以采用粉末直接壓片。通過濕法制粒可改善 其流行性，但由于碳酸鈣本身并不具有黏性，且在處方中所占比例較高，因此如何選擇合適 的粘合劑制得流動性與可壓性良好的顆粒，成為這類制劑所需要解決的主要問題。
[0008] 為了克服目前D3穩定和均勻混合以及該制劑造粒的技術問題，目前出現了一些 關于相關的研究成果：
[0009] 如目前公開的一種碳酸鈣的制粒技術，其為了解決造粒問題，以麥芽糊精作為粘 合劑，采用該技術制備得到的碳酸鈣顆粒可壓性良好，振實密度達1. 1~2. 0g3/cm，但該制 備工藝需要用到93°C以上的純化水，因此并不適用于含維生素 D3的碳酸鈣復方制劑。 [0010] 如目前公開的另一種含有維生素 d的鈣制劑及其制備方法，通過等量遞增方法使 維生素 D3混合均勻，但其實施例中所列舉的維生素 D3的劑量為2mg，而市售碳酸鈣維生素 D3片中，維生素 D3的含量一般為5 μ g(200IU)或10 μ g(400IU)，因此在商業規模的生產 中，該方法將面臨嚴峻的挑戰。
[0011] 如目前公開的另一種碳酸鈣維生素 D3泡騰片與碳酸鈣維生素 D3咀嚼片的制備方 法，但碳酸鈣具有苦澀的味道，作為咀嚼片服用常會出現"砂礫"感，為改善其口感需要加入 較多的矯味劑，限制了其臨床應用。
[0012] 如目前公開的另一種碳酸鈣維生素 D3顆粒劑的制備方法，通過環糊精包合技術 提高維生素 D3的穩定性。但其公開的制備方法需要經歷長時間攪拌、冷卻重結晶、干燥粉 碎等多個工藝步驟，制備過程容易引起維生素 D3的降解，較難實現商業化生產。
[0013] 如目前公開的另一種碳酸鈣維生素 D3顆粒劑的制備方法，工藝中將維生素 D3溶 于無水乙醇中，并未加入抗氧劑，且干燥溫度高達70°C，易導致維生素 D3的降解。
[0014] 如目前公開的另一種脂溶性維生素納米級微乳口服液及其制備方法。口服液中維 生素 D3的含量為300~360萬IU，遠高于人體可接受的攝取量（100~800IU)，所采用的 乳化劑聚氧乙烯蓖麻油易引起不良反應。且口服液作為液體制劑，不存在含量均勻度與流 動性、可壓性差等問題。
[0015] 如目前公開的另一種微乳鈣制劑及其制備方法和應用，所公開的微乳組成直接以 脂溶性維生素作為微乳的油相，并不能起到提高維生素 D3穩定性的作用。且作為液體制 劑，同樣不存在含量均勻度與流動性、可壓性差等問題。
[0016] 由上述分析可知，目前關于出現了一些關于鈣制劑雖然有些可以解決造粒問題， 但是無法有效保證維生素 D3的穩定性和均勻混合的問題，有些雖然能解決維生素 D3的穩 定性等技術問題，但是存在造粒或其他臨床應用等技術問題。
【發明內容】
[0017] 本發明的目的在于克服現有技術的上述不足，提供一種碳酸鈣維生素 D3片及其 制備方法。旨在解決現有固體鈣制劑維生素 D3穩定性和均勻混合性差以及造粒不佳的技 術問題。
[0018] 為了實現上述發明目的，本發明實施例的技術方案如下：
[0019] -種碳酸鈣維生素 D3片的制備方法，包括如下制備方法：
[0020] 將碳酸鈣、第一稀釋劑、第一崩解劑進行混料處理，得含鈣混合物料；
[0021] 按照0/W型微乳液制備方法，將維生素 D3、油相、乳化劑、水相制備0/W型微乳液；
[0022] 向所述0/W型微乳液中溶入第一粘合劑，形成混合微乳液；
[0023] 將所述混合微乳液加入所述含鈣混合物料中制備成軟材或將所述混合微乳液直 接加入碳酸鈣中制備成軟材，進行第一次制粒處理，制備得到第一含維生素 D3鈣粒；
[0024] 將第二粘合劑的水溶液加入所述第一含維生素 D3鈣粒中制備成軟材，進行第二 次制粒處理，制備得到第二含維生素 D3鈣粒；
[0025] 將所述第二含維生素 D3鈣粒與第二稀釋劑、第二崩解劑、助流劑、潤滑劑進行混 料處理和壓片處理。
[0026] 以及，一種碳酸鈣維生素 D3片，采用微乳與兩次制粒技術，由上述碳酸鈣維生素 D3片的制備方法制備獲得。
[0027] 與現有技術相比，本發明碳酸鈣維生素 D3片的制備方法采用微乳技術將維生素 D3包覆在0/W型微乳液中，從而有效保證了維生素 D3的穩定性。然后通過一次造粒技術 使得0/W型微乳液與碳酸鈣均勻混合，從而使維生素 D3以納米乳滴形式均勻分布于碳酸鈣 中，有效解決現有維生素 D3含量均勻度差的技術問題，接著通過二次造粒技術，制備出流 動性與可壓性良好的顆粒，提高碳酸鈣的可壓性與流動性，有效解決鈣片在工業生產中壓 片困難的技術問題。
[0028] 上述碳酸鈣維生素 D3片由于采用上述采用微乳與兩次制粒技術的碳酸鈣維生素 D3片制備方法制備獲得，因此，該碳酸鈣維生素 D3片中的維生素 D3穩定，分布均勻，且碳酸 鈣含量高，壓片質量好。
【附圖說明】
[0029] 圖1為使用本發明實施例碳酸鈣維生素 D3片的制備方法流程圖；
[0030] 圖2為本發明實施例4中微乳粒徑與粒徑分布圖。
【具體實施方式】
[0031] 為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合附圖及實施例，對 本發明作進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明，并不 用于限定本發明。
[0032] 本發明實施例采用微乳和兩次制粒技術，提供了一種碳酸鈣維生素 D3片的制備 方法。該碳酸鈣維生素 D3片的制備方法流程如圖1所示，其包括如下步驟：
[0033] S01.制備含鈣混合物料：將碳酸鈣、第一稀釋劑、第一崩解劑進行混料處理，得含 鈣混合物料；
[0034] S02.制備含維生素 D3的0/W型微乳液：按照0/W型微乳液制備方法，將維生素 D3、 油相、乳化劑、水相制備0/W型微乳液；
[0035] S03.制備含維生素 D3和粘合劑的混合微乳液：向步驟S02中制備的所述0/W型 微乳液中溶入第一粘合劑，形成混合微乳液；
[0036] S04.將混合微乳液進行第一次制粒：將步驟S03中制備的混合微乳液加入所述含 鈣混合物料中制備成軟材或將步驟S03中制備的混合微乳液直接加入碳酸鈣中制備成軟 材，進行第一次制粒處理，制備得到第一含維生素 D3鈣粒；
[0037] S05.將第一含維生素 D3鈣粒進行第二次制粒：將第二粘合劑的水溶液加入步驟 S04中制備的第一含維生素 D3鈣粒中制備成軟材，進行第二次制粒處理，制備得到第二含 維生素 D3鈣粒；
[0038] S06.將第二含維生素 D3鈣粒進行壓片處理：將步驟S05中制備的第二含維生素 D3鈣粒與第二稀釋劑、第二崩解劑、助流劑、潤滑劑進行混料處理和壓片處理。
[0039] 具體地，上述步驟S01中，碳酸鈣的添加量應該保證：按上述碳酸鈣維生素 D3片單 元片劑的重量計，碳酸鈣占碳酸鈣維生素 D片的80% (w/w)以上，優選在85% (w/w)以上， 在一實施例中，該碳酸鈣占碳酸鈣維生素 D片的80%~95% (w/w)。在進一步實施例中，該 碳酸鈣占碳酸鈣維生素 D片的85%~95% (w/w)。
[0040] 在一實施例中，該步驟S01中所用到的第一稀釋劑選用淀粉、糊精、乳糖、改性淀 粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇中的任一種或任兩種以上以任何比例組成的 混合物。在進一步實施例中，該第一稀釋劑選用微晶纖維素。在一實施例中，該第一稀釋劑 與步驟S06中的第二稀釋劑總量以單元片劑計在碳酸鈣維生素 D3片中的含量為3~30% (w/w)，更優選為 5 ~15% (w/w)。
[0041] 在另一實施例中，該步驟SOI中所用到的第一崩解劑選用為交聯聚維酮、交聯羧 甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或任兩種以上以任何比例組 成的混合物。在進一步實施例中，該第一崩解劑選用低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維 素鈉中的至少一種。
[0042] 在一實施例中，該第一崩解劑的用量控制應滿足：按單元片劑的重量計，所述的第 一崩解劑與步驟S06中的第二崩解劑總量在碳酸鈣維生素 D3片中的用量為0. 5~8% (w/ w)，進一步為 1 ~5 % (w/w)。
[0043] 當然，應當理解的是，該步驟S01中的碳酸鈣、第一稀釋劑、第一崩解劑等組分在 混合過程或之前都需要過篩處理，其各組分粒度符合制鈣片原料的要求。另外，該碳酸鈣、 第一稀釋劑、第一崩解劑進行的混料處理對于本發明實施例沒有特別要求，只要將三者混 料均勻即可。混料的方式可以是多種方式，如攪拌、研磨等。
[0044] 上述步驟S02中，根據維生素 D3屬于脂溶性物質和不穩定的特性，將維生素 D3溶 于微乳油相中，形成水包油型（Ο/w型）微乳液，能有效保證維生素 D3的穩定性。另外，將 維生素 D3溶于0/W型微乳液中，方便將其加入含鈣混合物料中，使其均勻分布。
[0045] 另外，上述制備0/W型微乳液的步驟中，油相、乳化劑、水相的用量比例可以按照 常規的