一種組合物及其在抗心衰藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術】
[0002] 心衰(hear failure，HF)是指心臟功能異常導致心臟栗血量不能滿足組織代謝需 要的一種病理生理狀態。病因是心臟負荷過重、心肌本身舒張受限，及任何原因導致的初始 心肌損傷;而感染、貧血、妊娠、分娩、心律紊亂、肺栓塞、甲亢、糖尿病、抑制心臟藥誘發加重 HF。發病機理過去認為HF發生發展的機制是血流動力學異常；20世紀80年代后期認識到神 經-內分泌激素的激活起重要作用（交感丨NE丨RAS丨等激活）；90年代以后逐漸明確了"心肌重 塑"（remodelling)是導致心衰的發生發展的基本機制。心衰又分為急性心衰和慢性心衰。
[0003] 目前對于心衰的治療，臨床上沒有特效藥物，大部分藥物在緩解心衰癥狀的同時 具有不可避免的毒副作用，從天然產物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其 衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0004] 本發明涉及的化合物I是一個201 1年發表（Fan-Yu Meng et al .， 2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011) 1502-1505)的化合物，我們對化合物I進行了結構修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物 III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗抗心衰活性進行 了評價，其具有抗心衰活性。
【發明內容】
[0005] 本發明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物 中化合物III和化合物IV的質量百分數分別為30%和70%。
[0007] 本發明公開的組合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。
[0008] 藥效學實驗表明，本發明的組合物具有較好的抗心衰作用。本發明的藥學上可接 受的鹽具有同樣的藥效。
[0009]以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明，但本發明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0010] 實施例1化合物Schiglautone A的制備
[0011] 化合物Schiglautone A(I)的制備方法參照Fan-Yu Meng等人發表的文獻(Fan-Yu Meng et al.,2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/ 7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011 )1502-1505)的方法。
[0013] 實施例2 Schiglautone A的ο-溴乙基衍生物（II)的合成
[0014] 將化合物I(502mg，1.00mmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（ΤΒΑΒ) (0.088)，1，2-二溴乙烷(7.52(^，40.00111111〇1)和61^的50%氫氧化鈉溶液。混合物在35攝氏 度攪拌Shdh之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液。然后 對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶 劑得到產物粗品。產物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮=100:1. 〇，v/V)，收 集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末(508mg，71 % )。
[0015] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)5l3.40(s,lH),6.10(s,lH),5.63(s,lH),5.53(s,lH), 3.85(d,J = 11.2Hz,4H) ,3.52(d,J=10.8Hz,4H) ,2.96(s,lH) ,2.20(s,lH) ,2.16(s,2H), 2.00(s,lH),1.84(d,J=13.9Hz,4H),1.69(s,lH),1.58(dd,J = 22.2,8.5Hz,4H) ,1.51(s, lH),1.47(s,lH),1.26(dd,J=9.1,4.4Hz,4H),1.21(s,lH),1.08-0.98(m,4H),0.96-0.94 (m,9H),0.94-0.85(m,6H).
[0016] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S211.46(s),209.14(s),170.06(s),161.12(s),143.51 (s) ,132.01(s) ,127.77(s) ,85.96(s),82.40(s),70.19(s),69.10(s),57.14(s),52.73 (s),51.90(s),45.77(s),40.67(s),38.57(s),38.32(s),35.04(s),33.55(s),33.27(s), 29.85(s),28.98(s),26.71(s),25.50(s),24.05(s),22.31(s),21.06(s),20.56(s),20.00 (s),18.69(s),18.11(s),15.07(s).
[0017] HRMS(ESI)m/z[M-H]_calcd for C34H5iBr2〇6:715.2032；found 715.2027.
[0019] 實施例3 Schiglautone A的0-(嗎啉基）乙基衍生物（III)的合成 [0020] 將化合物II(358mg，0.5mmo 1)溶于20mL乙腈當中，向其中加入無水碳酸鉀(345mg， 2 · 5mmo 1)，碘化鉀（168mg，1 · Ommo 1)和嗎啉（3484mg，40mmo 1)，混合物加熱回流4h。反應結束 后將反應液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有機相。依次用水和飽和食鹽 水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品。產物粗 品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮= 100:0.5，v/v)，收集黃色集中洗脫帶并揮 去溶劑即得到化合物III的棕色粉末(247.5mg，68% )。
[0021] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)5l5.28(s,lH),6.10(s,lH),5.55(s,lH),5.30(s,lH), 3.53(s,8H),3.46(d,J = 4.5Hz,4H),2.98(s,lH),2.52(d,J = 1.8Hz,4H),2.45(s,8H) ,2.28 (s,2H),2.16(s,lH),1.87-1.77(m,5H),1.78(s,lH),1.67(s,lH),1.59(s,lH),1.57-1.50 (m, 3H),1.46(s,1H),1.31(s,lH),1.26(dd,J=19.5,10.5Hz,4H),1.04-0.92(m,10H),0.89 (s,3H),0.87(d ,J = 20.0Hz,3H),0.82(s,3H).
[0022] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S211.29(s),208.87(s),169.90(s),160.93(s),143.32 (s),131.85(s),127.58(s),85.77(s),82.24(s),66.79(s),66.55(s),65.94(s),56.97 (s),54.25(s),52.72(s),52.54(s),51.71(s),45.61(s),40.48(s),38.38(s),38.16(s), 34.85(s),33.36(s),29.67(s),28.80(s),26.53(s),25.32(s),23.87(s),22.13(s),20.88 (s),20.38(s),19.82(s),18.51(s),17.93(s),14.89(s).
[0023] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C42H69N2〇8:729.5054;found:729.5051〇
[0025] 實施例4 Schiglautone A的0_(二輕乙胺基）乙基衍生物的合成
[0026] 將化合物11(35811^，0.5_31)溶于151111^乙腈，加入無水碳酸鉀(0.3458,2.5_31)， 碘化鉀(〇. 〇84g，0.5mmol)和二乙醇胺（1.0514g，lOmmol)，混合物加熱回流9h。反應結束后 將反應液倒入冷水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有機相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無 水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑。產物用硅膠柱層析純化(石油醚/丙酮100:1，v/V)，得到 Schiglautone A的0-(二羥乙胺基）乙基衍生物的淡黃色固體(0.199g，52%)〇
[0027] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)5l7.77(s,lH),6.00(s,lH),5.40(s,lH),5.20(s,lH), 3.37(d ,J= 17.8Hz, 4H) ,3.28(s,8H) ,2.87( s,lH) ,2.51 (d,J = 6.5Hz,4H) ,2.43(s,8H), 2.24(s,2H),2.06(d,J=12.7Hz,2H),1.76-1.68(m,5H),l.57(s,lH),1.53-1.39(m,8H), 1.36(s,1H),1.24(s,lH),l.20-1.14(m,3H),l.11(s,lH),0.94-0.82(m,10H),0.80(s,3H), 0.76(s,3H),0.72(d ,J = 20.0Hz,3H).
[0028] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S211.39(s),208.98(s),169.80(s),160.73(s),143.02 (s),131.42(s),127.05(s),85.91(s),82.25(s),66.70(s),65.63(s),58.62(s),56.55 (s),56.61(s),53.30(s),52.45(s),51.52(s),45.29(s),40.06(s),38.52(s),38.17(s), 34.73(s),33.17(s),29.3