一種甘草醇的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明公開了一種甘草醇的藥物組合物，包含甘草醇和硬脂酸聚烴氧酯，屬于醫 藥領域。
【背景技術】
[0002] 甘草為豆科植物甘草GlycyrrhizauralensisFisch.的根，是最常用中藥之一，有 補脾益氣、清熱解毒、潤肺止咳、緩急止痛、調和諸藥之功效。其主要化學成分有三萜皂苷、 香豆素和黃酮等。而甘草的多種化學成分都是非常重要的天然活性物質，因此國內外學者 先后對甘草提取物及其中一些單體的藥理活性進行了深入的研究，并取得了一些可喜的成 績。
[0003] 甘草醇（glycyrol)是甘草中的一類香豆素類化合物，國內也有報道稱該化合 物為新甘草酚（王彩蘭，張如意等，烏拉爾甘草中新香豆素的化學研究，藥學學報，1991 : 26 (2) :147-151)，國內外學者對該化合物及其類似物的藥理活性研究已取得很多有價值的 成果。Hatt〇ri，Ma Sa〇報道甘草醇及其它一些香豆素類化合物可以有效地抵抗造成齲齒的 細菌-轉糖鏈球菌；同時甘草醇還可以抑制黑色素的生成，一些美白肌膚用的化妝品中都 含有這類單體，Saki，Tokimasa等又指出包括glycyrol在內多種成分均表現出對α-葡 萄糖苷酶的抑制作用（Glycyrrhizaextractsas a -glucosidaseinhibitors，Patent， Application :JP2002-5190920020227)，而α-葡萄糖苷酶活性又與高血糖相關。中國專利 200710003022. 3中，發明人發現該化合物具有免疫抑制活性，可作為一種新穎的免疫抑制 劑。
[0004] 甘草醇為考邁斯托醇類化合物，含有α，β -不飽和六元環內酯和兩個芳環，其結 構式為：5_甲氧基-6-異戍烯基-7,12-二羥基香豆苯醚，結構式如下：
[0005]
[0006] 由于甘草醇為難容性物質，難于溶解，因此制成制劑非常困難，到目前為尚未有效 的制劑的報道。
【發明內容】
[0007] 發明人按照文獻的方法（王彩蘭，張如意等，烏拉爾甘草中新香豆素的化學研究， 藥學學報，1991 :26(2) :147-151)通過有效的提取及分離獲得了甘草醇，在獲得甘草醇后 申請人經過大量研究，驚奇的發現，包含甘草醇和硬脂酸聚烴氧酯的組合物有很好的溶解 性，解決了溶解性問題。
[0008] 本發明公開了一種甘草醇的藥物組合物，包含甘草醇和硬脂酸聚烴氧酯。在本發 明藥物組合物中，甘草醇和硬脂酸聚烴氧酯的質量比為1 :5_200,優選為1:10-100,最優選 為 1:20-60。
[0009] 本發明中，甘草醇的來源不受到限制，盡管申請人在上述內容中提供了一種該化 合物的分離制備方法，然而本領域技術人員依舊可以采用其他化學合成、分離純化等技術 手段獲得甘草醇，其依舊適用于本發明公開的增溶方案。本領域技術人員公知，通過不同的 分離方法或者提純工藝所得到的甘草醇純度是具有差異的，只要應用本發明的技術方案既 可以獲得本發明所述的藥物組合物。
[0010] 在本發明中，所述的硬脂酸聚烴氧酯是一種藥學上普遍用于注射液的乳化劑輔 料，在化學上是聚乙二醇單硬脂酸酯的聚合物，分子式為C17H35C00(CH2CH20)nH，η表示不 同的聚合度，通常在藥學上應用的有η = 2、6、8、10、12、20、25、30、32、40、50、60、100、150 等，均可以應用于本發明藥物組合物。申請人通過大量實驗發現，使用η = 40的硬脂酸聚 烴氧酯對于增溶甘草醇效果最佳，并且用量能得到有效控制，因此優選的應用于本發明的 硬脂酸聚烴氧酯是硬脂酸聚烴氧40酯（簡稱s40)，即η = 40,其熔點為46-51°C。通過將 甘草醇溶解于熔融態的硬脂酸聚烴氧酯中，甘草醇在硬脂酸聚烴氧酯的分子空間構型中完 全分散，從而被硬脂酸聚烴氧酯所包合，解決了甘草醇難溶于水的問題。
[0011] 本發明中，為了進一步改善藥物組合物的穩定性，可以加入協同劑，適合的協同劑 可以是：
[0012] 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的泊洛沙姆，優選泊洛沙姆188 ;
[0013] 卵磷脂,包括蛋黃磷脂、大豆磷脂，優選大豆卵磷脂；
[0014] 多元醇類，包括常溫下液態的有機多元醇，優選丙二醇、丙三醇、乙二醇或其混合 物；
[0015] 吐溫類，優選吐溫40、吐溫60、吐溫80，最優選吐溫80 ;
[0016] 堿性氨基酸酸類，包括賴氨酸、精氨酸、組氨酸中的一種或一種以上的混合物，優 選精氨酸；
[0017] 聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物（EL)，尤其是聚氧乙烯氫化蓖麻油（RH)，優選EL35、 RH40〇
[0018] 優選的，用于本發明藥物組合物的協同劑是吐溫、堿性氨基酸、聚氧乙烯蓖麻油， 更優選的是吐溫80、精氨酸、EL35中的一種或一種以上的混合物。
[0019] 當本發明藥物組合物加入上述協同劑時，其加入的量可以根據實際需要調整，優 選的采用硬脂酸聚烴氧酯質量的1/20-1倍。
[0020] 試驗表明，本發明藥物組合物顯著改善了甘草醇的水溶性，并且穩定性良好。同時 申請人進行的試驗表明，加入協同劑不僅可以增加本發明藥物組合物的穩定性，并且能進 一步改善其水溶性：在同等用量硬脂酸聚烴氧酯下加入協同劑能溶解更多的甘草醇。
[0021] 另一方面，本發明還提供了所述藥物組合物的制備方法，包括將硬脂酸聚烴氧酯 加熱至熔融狀態，向其中加入甘草醇的步驟，進一步包括下述步驟：
[0022] 1.將硬脂酸聚烴氧酯加熱至熔融，向其中加入甘草醇攪拌均勻使其完全溶解。
[0023] 2.將步驟1的熔融液加入到水或者水溶液中，攪拌使其溶解均勻。
[0024] 在上述制備方法步驟1中，針對不同型號的硬脂酸聚烴氧酯有不同的熔點，因此 在加熱時需要采用不同的加熱溫度，對于本領域技術人員而言這是顯而易見的。
[0025] 在上述制備方法步驟2中，可以向水中加入藥用輔料，尤其可以是上述的協同劑。 根據最終產品和制劑的需要本領域技術人員可以選擇不同的輔料加入。
[0026] 在上述發明的基礎上，本發明藥物組合物可以制備成不同的制劑通過合適的給藥 途徑進入人體，通常是口服液或者注射液、凍干粉針。可以采用任何可以應用的制劑方法 將本發明藥物組合物制備成藥物制劑。例如可以將上述步驟2所得的藥物組合物溶液用 0. 45um濾膜過濾，檢測合格后，裝口服液瓶；可以將上述步驟2所得的藥物組合物溶液經過 簡單的脫碳過濾除菌、〇. 22um微孔濾膜進行精濾、裝西林瓶等工藝將其制備為注射液；可 以將上述步驟2所得的藥物組合物溶液加入合適的凍干支撐劑等采用合適的凍干工藝制 備成凍干粉針。對于本領域技術人員而言，這些制劑工藝是眾所周知的。同樣的，根據不同 的制劑需要，可以加入本領域常見的藥物輔料，也是本領域技術人員公知的，例如可以加入 抗氧化劑，如Η)ΤΑ、偏亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；助流劑，如微粉硅膠；芳香矯味劑，如糖精鈉、 薄荷等。
[0027] 申請人對本發明藥物組合物的溶解性和穩定性進行了實驗證明本發明藥物組合 物顯著改善了甘草醇的水溶性，并具有良好的穩定性。
【具體實施方式】
[0028] 實施例1
[0029] 取20g s40,在60°C下加熱至熔融狀態，然后向其中加入4g甘草醇，混合攪拌 30min，將所得熔融液加入到5L注射用水中攪拌均勻至完全溶解，既得本發明藥物組合物， 濃度為〇· 8mg/ml。
[0030] 所得溶液在室溫下靜置24小時完全澄清。
[0031] 所得藥物組合物溶液用〇.45um濾膜過濾，檢測合格后，裝口服液瓶，既得本發明 藥物組合物口服制劑400支。
[0032] 實施例2
[0033] 取100g s32,在60°C下加熱至熔融狀態，然后向其中加入5g甘草醇，混合攪拌 50min，將所得熔融液加入到3L注射用水中攪拌均勻至完全溶解，既得本發明藥物組合物， 濃度為〇· 7mg/ml。
[0034] 所得溶液在室溫下靜置24小時完全澄清。
[0035] 將所得藥物組合物溶液用0. 3 %注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0. 22um 微孔濾膜進行精濾后裝西林瓶既得本發明藥物組合物注射液500支。
[0036] 實施例3
[0037] 取200g s40,在70°C下加熱至熔融狀態，然后向其中加入4g甘草醇，混合攪拌 30min，將所得熔融液加入到4L注射用水中攪拌均勻至完全溶解，既得本發明藥物組合物， 濃度為lmg/ml。
[0038] 所得溶液在室溫下靜置24小時完全澄清。
[0039] 將上述藥物組合物溶液加入0.3 %注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后， 0. 22um微孔濾膜進行精濾后，采用下述的凍干工藝：
[0040] 預凍：制品溫度下降至一45°C，保溫3小時后即可以進行升華干燥；
[0041] 升華干燥：升華干燥溫度控制在一 12°C以下；
[0042] 再干燥：再干燥階段最高溫度控制在35°C，干燥失重應符合規定；
[0043] 干燥結束后，箱內壓膠塞，出箱鎖鋁蓋，成品檢驗合格后包裝即得本發明藥物組合