一種還原型羧烷基葡聚糖鐵片劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本申請涉及一種片劑組合物，屬于醫藥領域。
【背景技術】
[0002] 眾所周知，鐵是人體必須的微量元素，由于攝入不足、利用受限或其他原因引起的 鐵缺乏相當普遍，缺鐵性貧血是當今世界上分布最廣的營養缺乏病。因此，除積極進行膳食 調整，增加富鐵食物的攝入外，各種補鐵劑和鐵強化食品的研究也十分必要。貧血乃世界第 一大疾病，據世界衛生組織(WHO)統計，世界上約1/4人口（16億人)患不同程度的貧血。
[0003] 貧血病因很多，以飲食缺鐵或鐵利用障礙者為主的缺鐵性貧血(IDA)為多，導致紅 細胞缺乏，使患者出現一系列臨床癥狀和體征。臨床上還有一類相對更嚴重的稱為腎性貧 血的疾病，是在慢性腎臟疾病(Chironic Kidney DiseaSe，CKD)的基礎上發生，多由腎臟促 紅細胞生成素(Erythropoietin，ΕΡ0)的生成不足所致，ΕΡ0的主要合成位置是在腎小管的 內皮細胞中，腎病患者合成ΕΡ0的能力隨著腎小球濾過率能力的降低而降低。腎性貧血的其 他病因還有:鐵缺乏、炎癥和感染、透析不充分、嚴重的甲狀旁腺功能充進、出血、反復抽血 化驗、透析失血、營養缺乏、鋁中毒等。國外統計顯示CKD患者中腎性貧血的患病率為40 % -60%，維持性血液凈化(MHD)治療者中貧血患病率為70%-90%，即將進5165透析階段的腎 病患者中貧血患者約占75 %。在2000年NKF-K/DOQI腎性貧血的臨床實踐指南中指出：腎性 貧血(CKD貧血)會引起心臟擴大、心室肥厚、心絞痛、心輸出量增加、充血性心衰、月經周 期紊亂、免疫應答障礙等一系列生理異常，兒童腎衰貧血還可以引起生長發育遲緩、智能減 退等。
[0004] 在治療鐵缺乏病癥，存在使用口服鐵鹽制劑和注射補充鐵鹽這兩種方法。目前常 用的鐵劑如:硫酸亞鐵，存在著鐵離子的腥澀味，致口感不佳，又有胃腸道刺激性，易致惡 心、嘔吐的缺點，難于堅持使用；而且亞鐵容易氧化成高鐵，致使生物利用度下降；而利用動 物蛋白提取的血紅素作為補鐵劑，雖然吸收效果好，但是原料來源少，成本高。肌肉和靜脈 注射補鐵途徑中，鐵劑與轉鐵蛋白結合可迅速到達骨髓，供給骨髓造血，為紅細胞的生成所 用，吸收好，生物利用度高，起效快，較口服鐵劑的副作用更小，越來越多的被臨床醫生所采 納和推薦。尤其是在血液透析(HD)患者中靜脈補鐵的應用越來越廣。
[0005] 目前臨床中常用的靜脈注射補鐵劑有低分子右旋糖酐鐵(low-molecular-weight iron dextran)、高分子右旋糖酐鐵(high-molecular-weight iron dextran)、葡萄糖酸鐵 鈉 （sodium ferric gluconate)、鹿糖鐵（iron sucrose)和超順磁氧化鐵（Ferumoxytol) 等。我國長期以來右旋糖酐鐵占主導地位，但是由于右旋糖酐鐵易發生過敏反應，會出現皮 膚瘙癢、水腫和哮喘等，嚴重的還會使患者出現血壓下降、心跳驟停的情況，因此近年來，由 于靜脈注射蔗糖鐵具有不易發生過敏反應及急性鐵中毒，不良反應發生率較低，且起效快， 能夠在短時期內糾正透析患者的貧血狀態的優點，其臨床應用已呈明顯上升趨勢。
[0006] 上述靜脈注射補鐵劑均為膠體溶液，化學結構為球形的鐵-碳水化合物納米粒，納 米粒中心均為的氫氧化鐵或氧化鐵的核心，各種不同的碳水化合物在絡合作用下包繞核心 形成外殼，起到穩定核心、控制鐵離子的降解、釋放并維持納米粒的懸浮狀態的作用。上述 靜脈注射補鐵劑的鐵核是通過將鐵鹽如氯化鐵用堿中和至pH為12左右，飽和氫氧根離子與 鐵離子形成不溶性的氫氧化鐵，并在此過程中與適宜的碳水化合物如蔗糖、葡聚糖等通過 其羥基或者其他基團替換鐵核外表面結合的水分子而與鐵核原位絡合，形成一定粒徑穩定 的納米顆粒。
[0007] 靜脈注射補鐵劑的鐵核心的大小和顆粒表面不同碳水化合物外殼的構成和密度 上的差異，決定了上述鐵劑在藥理學和生物學性質的同。上述幾種鐵制劑分子量大小依次 是:超順磁氧化鐵(Ferumoxytol)(780kD)>高分子右旋糖酐鐵〉低分子右旋糖酐鐵〉鹿糖鐵〉 葡萄糖酸鐵鈉，鐵核大小也如此順序。在進行體內給藥時，蔗糖鐵絡合物(或其它例如用葡 糖酸鹽、右旋糖酐、山梨醇或糊精制備的三價鐵膠體)作為顆粒被網狀內皮系統的巨噬細胞 從血流中除去并代謝，以補充機體的血鐵黃素、鐵蛋白和運鐵蛋白的鐵貯存。
[0008] 膠體鐵核的粒徑和表面分子的組成決定了在血液中去除的速率。鐵核越小，鐵制 劑越不穩定，活性鐵離子釋放越快，由活性鐵離子引起的不良反應可能性更高，也更易被機 體清除，臨床應用間隔時間較短，單次給藥劑量也不能更高。具有較大分子量和粒徑的鐵核 意味著更安全和長效。對提高單次給藥量，減少給藥次數和減少給藥時間，大幅減少醫療成 本，減少了患者的治療時間和痛苦有巨大的社會意義。
[0009] 為了克服右旋糖酐鐵易發生過敏反應，使患者出現皮膚瘙癢、水腫、哮喘，甚至出 現血壓下降、心跳驟停等副作用，同時克服蔗糖鐵在臨床應用中存在給藥次數多，單次給藥 量小，給藥時間長的缺點，本申請提出一種新型的鐵制劑。
[0010] 使用還原型羧烷基葡聚糖制得的注射液沒有上述口服鐵的缺點，而且快速高效、 定位準確、危險性低。還原型羧烷基葡聚糖鐵是由氫氧化鐵膠體和還原型羧烷基葡聚糖絡 合制備的，是一種水溶性的氫氧化鐵還原型羧烷基葡聚糖復合物，其包含的鐵處于非離子 狀態。在分子中氫氧化鐵膠體組成多核鐵母核，而還原型羧烷基葡聚糖通過其活潑羥基取 代鐵母核表面的水分子與之結合，二者的結合力為非共價鍵分子間力。在還原型羧烷基葡 聚糖鐵中，還原型羧烷基葡聚糖作為氫氧化鐵膠體的增溶劑存在，還原型羧烷基葡聚糖與 氫氧化鐵膠體存在一個動態的平衡。這種多核約氫氧化鐵核心被大量非共價鍵的還原型羧 烷基葡聚糖分子淺淺的包繞，從而形成一個大約500Kda的大分子復合物(特別是還原型羧 烷基葡聚糖鐵的分子量(Mw)通常在約400000至600000道爾頓范圍內），該多核心的鐵復合 物結構上類似于天然存在的鐵蛋白。該物質穩定性良好，可保證在生理狀態下沒有離子鐵 釋放，這種穩定性能夠很好的適應生理性鐵的吸收利用，因此，局部組織反應和其他不良反 應幾乎沒有發生。對還原型羧烷基葡聚糖鐵穩定性的控制主要是通過控制其濁點來實現 的。
[0011] 具有合適的分子量范圍和具有合適的穩定性是還原型羧烷基葡聚糖鐵在生理狀 態下有序釋放生理性鐵和避免不良反應的很重要的前提條件。同時保證獲得的注射液在不 溶性微粒、熱源、微生物限度等指標上符合藥典對注射液的通用規定也是保證注射液安全 性的條件。但是如上所述，還原型羧烷基葡聚糖鐵分子中還原型羧烷基葡聚糖和鐵核的結 合是鍵能相對較小的非共價鍵，所以如何保證在還原型羧烷基葡聚糖鐵注射液的制劑工藝 中，原料藥有效組分還原型羧烷基葡聚糖鐵分子的分子量和穩定性不發生變化是十分重要 的。
[0012] 還原型羧烷基葡聚糖鐵作為靜脈鐵劑已經有較長的使用時間，例如在美國臨床上 應用的有商品名為Ferumoxytol的超順磁氧化鐵注射液（1711^:51〇11^鐵和51〇11^還原型羧燒 基葡聚糖）以及其它一些廠家生產的產品。該劑型是還原型羧烷基葡聚糖包裹氧化鐵納米 顆粒形成的一種復合物，該復合物初期是作為一種核磁共振的造影劑來使用，后發現具有 一定的補貼功能而進行臨床應用的。該復合物由于是氧化鐵納米顆粒，鐵離子釋放較慢，所 以鐵的動員較右旋糖酐鐵、蔗糖鐵等制劑較慢，在臨床使用中存在一定問題。
[0013] 因此，本領域仍然需要一種新型的還原型羧烷基葡聚糖鐵注射液，期待這種還原 型羧烷基葡聚糖鐵注射液具有良好的性能例如物理穩定性和/或化學穩定性等。
【發明內容】
[0014] 根據本申請的一個方面，提供一種片劑組合物，該片劑組合物用于治療鐵缺乏病 癥，不僅生物活性高、效果好、副反應少，而且安全性高，誘發過敏等反應幾率低，有效地降 低了高濃度的鐵離子對人體的副反應，可以大幅藥物服用次數。
[0015] 所述片劑組合物，其特征在于，含有還原型羧烷基葡聚糖鐵和輔料；
[0016] 所述還原型羧烷基葡聚糖鐵為還原型羧烷基葡聚糖鐵納米顆粒，由氫氧化鐵納米 核體和半合成多糖層構成，所述半合成多糖層包覆在所述氫氧化鐵納米核體外，所述氫氧 化鐵納米核體為水溶性膠體粒子；
[0017] 所述輔料包括崩解劑、填充劑、粘合劑和潤滑劑。
[0018] 除非特別指明，本文中的"鐵制劑"、"鐵原料藥"、"羧烷基葡聚糖鐵"均指"還原型 羧烷基葡聚糖鐵"。
[0019] 除非特別指明，本文中的"w/w"均指"質量百分含量"。
[0020] 除非特別指明，本文中的分子量單位為道爾頓。
[0021] 優選地，所述還原型羧烷基葡聚糖鐵納米顆粒的直徑為15~75nm。
[0022] 優選地，所述氫氧化鐵納米核體的直徑為0.5~10nm。進一步優選地，所述氫氧化 鐵納米核體的直徑范圍上限選自1〇11111、811111、711111;下限選自0.511111、111111、211111、411111、5111]1。更進一 步優選地，所述氫氧化鐵納米核體的直徑為2~8nm。
[0023] 優選地，所述半合成多糖為山梨醇羧烷基醚葡聚糖。進一步優選地，所述半合成多 糖為山梨醇羧甲基醚