一種妥布霉素吸入組合物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種妥布霉素吸入組合物及其制備方法和用 途。
【背景技術】
[0002] 妥布霉素吸入溶液是由諾華研制開發的，其商品名為Τ0ΒΙ，Τ0ΒΙ是一種微黃色無 菌、無熱原的澄明吸入溶液，該溶液的pH被調至特定值，并采用可重復使用的空氣壓縮式霧 化器給藥。在美國，Τ0ΒΙ已被FDA批準用于治療由銅綠假單胞菌引起的慢性肺部感染的囊性 纖維化病人，并獲得了用于6歲以上兒童的許可。
[0003] Τ0ΒΙ中的活性成分-妥布霉素的化學式為C18H37N5〇9，其相對分子量為467.52，化學 名稱為0-3-氨基-3-脫氧-α-O-葡吡喃糖基-(1-6)-0-[2,6_二氨基_2,3,6_三脫氧-a-D-核-己吡喃糖基_(1-4) ]-2_脫氧-D-鏈霉胺，結構式為：
[0005] Τ0ΒΙ每支規格為5ml，以安瓿瓶灌裝，其中裝有以無菌注射用水溶解的妥布霉素 300mg，氯化鈉11.25mg;同時加入了用以將溶液pH調至6.0的硫酸和氫氧化鈉，并充有氮氣。 此外，該制劑中不含防腐劑。Τ0ΒΙ的推薦劑量為1日2次，每次1安瓿，一個療程為28 0^081 的用藥間隔盡可能達12小時，至少不少于6小時;一個療程后，應休息28日。Τ0ΒΙ的給藥方法 是:手持PariLc Plus霧化器，吸約15分鐘。
[0006] Τ0ΒΙ對熱不穩定，應置于冰箱(2-8 °C或36-46 °F)保存。若沒有冰箱(如Τ0ΒΙ運輸途 中），可將Τ0ΒΙ保存于鋁箱袋內（已開封或未開封均可），從而避免將其暴露于強光下。未冷 藏的Τ0ΒΙ在室溫下（高達25°C或77°F)最長可放置28天，隨著時間的增長，其顏色會由淺黃 色變深，并且其410nm吸光度增加。由于Τ0ΒΙ在室溫下穩定性僅為28天，這給患者的使用帶 來較大不便。因此，提高妥布霉素吸入制劑的穩定性對方便患者使用，降低儲存成本具有積 極的意義。
[0007] 專利CN02814314.0公開了一種以無添加劑的等滲溶液的形式經氣溶膠化釋放的 妥布霉素制劑，包含75mg/ml溶解在0.45 %氯化鈉水溶液中的妥布霉素，其中pH在4.0-5.5 之間，滲透壓濃度在250-450m0sm/l內。該制劑通過調整pH在特定范圍內（優選5.0-5.4)，以 提高制劑的穩定性，從而延長其在室溫下的貨架期。但該pH范圍偏離人體正常pH范圍，在穩 定性改善的同時，引起支氣管痙攣等不良反應的風險大增。
[0008] 專利CN103052392公開了一種包含150-250mg/ml妥布霉素的吸入組合物，并提供 一種快速、有效的妥布霉素抗生素的給藥方法。該方案與現有的給藥方案相比，在幾分鐘 (例如1-5分鐘）內即可以提供有效劑量的妥布霉素。該技術主要通過提高主藥的濃度，降低 給藥體積，從而達到減少給藥時間的效果，對妥布霉素穩定性的影響沒有提及。
[0009] 因此，依然需要改善現有妥布霉素吸入溶液組合物的穩定性缺陷，使其在常溫下 保存成為可能，以方便患者的使用。
【發明內容】
[0010] 為了克服現有妥布霉素吸入制劑在常溫下不穩定的缺陷，本發明意外地發現，在 妥布霉素吸入組合物中加入適量的可藥用弱還原性有機弱酸，可顯著提高妥布霉素吸入組 合物的穩定性。本發明的組合物在室溫下儲存1年，溶液顏色、有關物質和溶液吸光度符合 USP要求，穩定性顯著高于現有技術，同時其吸入性能（遞送速率、遞送總量和微細粒子劑 量)與Τ0ΒΙ相當。
[0011] 因此，本發明的一個目的是提供一種妥布霉素吸入組合物，該組合物的穩定性顯 著高于現有技術，可常溫保存，方便患者使用。
[0012] 本發明的另一個目的是提供一種制備上述妥布霉素吸入組合物的方法。
[0013] 本發明的又一個目的是提供一種上述妥布霉素吸入組合物在制備抗呼吸道感染 藥物中的用途。
[0014] 實現本發明目的的技術方案如下：
[0015] -方面，本發明提供一種妥布霉素吸入組合物，該組合物包括:妥布霉素4%~8% (w/v)，氯化鈉〇. 1%~〇.9%(w/v)，作為穩定劑的弱還原性有機弱酸0.1%~1.0%(w/v)， 用于調節所述組合物pH值的強酸，其余為注射用水;其中所述組合物的pH值為5.6-7.5。
[0016] 優選地，所述組合物中妥布霉素的含量為5 %~7 % (w/v)，更優選為5.5 %~6.5 % (w/v)，最優選為6.0% (w/v)。
[0017] 優選地，所述組合物中氯化鈉的含量為0.2 %~0.5 % (w/v)，更優選為0.2 %~ 0.4% (w/v) 〇
[0018] 優選地，所述組合物中作為穩定劑的弱還原性有機弱酸的含量為0.2 %~0.8 % (w/v)，更優選為0.3%~0.6% (w/v)，最優選為0.4%~0.5% (w/v)。
[0019] 優選地，所述組合物的PH值為5 · 6~7 · 0，更優選為6 · 1~6 · 9。
[0020] 優選地，所述作為穩定劑的弱還原性有機弱酸選自枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸中的一 種或多種，更優選為枸櫞酸。
[0021 ]優選地，所述用于調節所述組合物pH值的強酸為無機酸，例如硫酸或鹽酸，更優選 為硫酸。其中強酸的體積濃度可以為10-20%。
[0022]優選地，所述組合物中妥布霉素有關物質低于1.0 %，更優選為低于0.7 %，最優選 為低于0.5%。
[0023] 優選地，所述組合物使用lcm石英比色杯在410nm處的吸光度小于0.3,更優選為小 于0.2，最優選為小于0.1。
[0024]優選地，所述組合物使用低密度聚乙烯瓶作為內包材。
[0025]另一方面，本發明提供一種制備上述妥布霉素吸入組合物的方法，該方法包括如 下步驟：
[0026] 1)稱取處方量的妥布霉素、作為穩定劑的弱還原性有機弱酸和氯化鈉，加入注射 用水，在2~70°C下攪拌使溶解；
[0027] 2)加入強酸，攪拌，調節pH至5.6-7.5，補加注射用水至全量；
[0028] 3)經無菌過濾，灌封，即得；
[0029] 優選地，在步驟1)中，攪拌溫度為10~60°C，更優選為20~40°C。
[0030] 優選地，在步驟1)中，所述作為穩定劑的弱還原性有機弱酸選自枸櫞酸、酒石酸、 蘋果酸中的一種或多種，更優選為枸櫞酸。
[0031] 優選地，在步驟2)中，所述強酸為無機酸，例如硫酸或鹽酸，更優選為硫酸。
[0032] 優選地，在步驟2)中，所述pH值為5.6~7.0，優選為6.1~6.9。
[0033]優選地，在步驟3)中，無菌過濾后，灌封于低密度聚乙烯瓶中。
[0034] 又一方面，本發明提供一種上述妥布霉素吸入組合物在制備用于預防和/治療由 革蘭氏陰性菌引起的呼吸道感染類疾病的藥物中的用途。
[0035] 優選地，所述革蘭氏陰性菌為銅綠假單胞菌。
[0036] 優選地，所述呼吸道感染類疾病為支氣管擴張、呼吸機相關肺炎和/或泛細支氣管 炎。
[0037] 與現有技術相比，采用本發明提供的技術方案制備的妥布霉素吸入組合物的穩定 性顯著提高，在運輸和儲存過程中不需要冷藏。本發明的組合物在常溫下儲存1年后，有關 物質低于1.〇%，溶液顏色為淺黃色，在410nm處的吸光度(使用lcm石英比色杯)小于0.3，符 合USP中對妥布霉素吸入溶液的要求。本發明的組合物的吸入性能(遞送速率、遞送總量和 微細粒子劑量)與Τ0ΒΙ相當。本發明解決了妥布霉素吸入溶液需要在冰箱中儲存的缺點，可 大大減少病人使用時的不便，減少制劑存儲和運輸過程中的成本，且不影響其吸入效果。同 時其pH與人體生理pH更接近，吸入后生物相容性更高，有利于減少呼吸道痙攣等不良反應。
[0038] 采用本發明提供的技術方案制備的妥布霉素吸入組合物，可用于由革蘭氏陰性菌 引起的呼吸道感染疾病，特別是可用于由銅綠假單胞菌感染引起的支氣管擴張、呼吸機相 關肺炎、泛細支氣管炎等呼吸道感染疾病。與靜脈注射給藥相比，可顯著提高病患部位的藥 物濃度，提高療效，降低全身毒副作用。
【具體實施方式】
[0039] 下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明 而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條 件或按照制造廠商所建議的條件。
[0040] 除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發明方法中。文中 所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。
[0041 ] 實施例1
[0042] 稱取妥布霉素60g、氯化鈉2.25g和枸櫞酸4g置配液灌中，加入注射用水，控溫在25 °C左右，攪拌，使全部溶解，用20% (v/v)的硫酸溶液適量，調節pH至6.8,補加注射用水至 1000ml，攪勻，經0.22μπι濾膜濾過，灌封于5ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
[0043] 實施例2
[0044] 稱取妥布霉素40g、氯化鈉9g和蘋果酸6g置配液灌中，加入注射用