一種xq528注射型原位凝膠植入劑的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明屬藥物制劑領域，涉及膽堿酯酶抑制劑XQ528，具體涉及一種XQ528注射型原位凝膠植入劑，該植入劑屬長效緩釋制劑，為可生物降解的注射型原位凝膠植入劑。
[0002]用于治療阿爾茨海默病的
【背景技術】
[0003]現有技術公開了 XQ528，即(_)_美普他酚苯氨基甲酸酯(復旦大學藥物化學教研室仇綴百教授課題組研發)，其體外活性實驗顯示，XQ528對乙酰膽堿酯酶(AchE)的抑制活性為已上市的膽堿酯酶抑制劑利斯的明的172倍，對丁酰膽堿酯酶(BuChE)的抑制活性為利斯的明的24倍。此外，它還具有抑制β_淀粉樣前體蛋白(APP)表達和β_淀粉樣肽(Αβ)的產生以及抗炎等作用，具有多靶點治療阿爾茨海默病的特點(中國發明專利:200710038209)。
[0004]但所述的XQ528存在不穩定的缺陷，其在ρΗ>6、加熱或酶存在條件下易水解為美普他酚和苯胺，口服無效；并且，XQ528在血中的半衰期t1/2僅為67min，制成普通注射劑需頻繁給藥才能維持穩定的血藥濃度，這給患者帶來了不便與痛苦，患者使用順應性差，尤其不適合阿爾茨海默病這種慢性疾病的治療。因此，醫療實踐需求有關XQ528的長效注射給藥系統。
[0005]原位凝膠植入劑是近年來緩控釋型注射劑領域的研究熱點，它是將藥物和聚合物溶于適宜的兩親性溶劑中，局部皮下注射后，兩親性溶劑擴散進入體液，聚合物失去溶解介質而沉積，在給藥部位包埋藥物形成半固態或固態植入物。原位凝膠植入劑具有可在病變部位給藥、延長釋藥周期、降低給藥劑量和藥物不良反應、避免植入劑開刀植入的痛苦、工藝相對簡單等優點。美國ATRTX實驗室研制的原位凝膠給藥系統EligarcK注射用醋酸亮丙瑞林懸浮液)已被美國FDA批準上市用于治療晚期前列腺癌。
【發明內容】
[0006]本發明的目的是為了克服現有技術中XQ528不穩定、需頻繁給藥的問題，提供一種具有長效作用的XQ528注射型原位凝膠植入劑，能為臨床治療阿爾茨海默病提供一種新選擇。
[0007]本發明所述的XQ528注射型原位凝膠植入劑，其組分包括XQ528、可生物降解的聚合物、兩親性溶劑和附加劑。
[0008]本發明所述的XQ528注射型原位凝膠植入劑，其中主藥XQ528的濃度為312.4μ g/g ?1249.5mg/g,優選濃度為 800 μ g/g ?700mg/g。
[0009]本發明所述的XQ528注射型原位凝膠植入劑，其中可生物降解的聚合物選自下列一種或幾種的混合物:聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸兩嵌段共聚物(PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇三嵌段共聚物(PEG-PLGA-PEG)、聚乳酸(PLA)、聚乙二醇-聚乳酸兩嵌段共聚物(PEG-PLA)、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇三嵌段共聚物(PEG-PLA-PEG)、乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)。
[0010]本發明所述的可生物降解的聚合物為聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)，包括羧基封端和酯基封端的PLGA。所述PLGA的分子量為5000?50000，結構中乳酸和羥基乙酸兩單體比例為25:75,50:50或75:25。
[0011]本發明所述的可生物降解的聚合物為聚乙二醇同聚乳酸羥基乙酸的兩嵌段共聚物(PEG-PLGA)或三嵌段共聚物(PEG-PLGA-PEG)。其中PEG為甲氧基、氨基或馬來酰亞胺基單側封端的聚乙二醇，分子量為1000?5000 ；PLGA為羧基或酯基封端的PLGA，分子量為5000?50000，結構中乳酸和羥基乙酸兩單體比例為25:75、50:50或75:25。
[0012]本發明所述的可生物降解的聚合物為聚乳酸(PLA)，單體為L-丙交酯或D，L-丙交酯，聚合物分子量為5000?30000。
[0013]本發明所述的可生物降解的聚合物為聚乙二醇同聚乳酸的兩嵌段共聚物(PEG-PLA)或三嵌段共聚物(PEG-PLA-PEG)。其中PEG為甲氧基、氨基或馬來酰亞胺基單側封端的聚乙二醇，分子量為1000?5000 ；PLA的單體為L-丙交酯或D，L-丙交酯，分子量為5000 ?30000。
[0014]本發明所述的可生物降解的聚合物為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)或乙酸異丁酸蔗糖酯與PLA/PLGA的混合物，混合物中PLA/PLGA的濃度為5%?40% (m/m)。其中，PLA單體為L-丙交酯或D，L-丙交酯，分子量為3000?10000 ；PLGA為酯基或羧基封端的PLGA，分子量為3000?10000，結構中乳酸和羥基乙酸兩單體比例為25:75、50:50、75:25。
[0015]本發明所述的XQ528注射型原位凝膠植入劑，其中兩親性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亞砜(DMSO)、乙醇、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸芐酯、四氫呋喃聚乙二醇醚、2-吡咯酮、苯甲醇中的一種或多種。
[0016]為了調節植入劑的釋藥速率，使其釋放時間達到最佳，本發明所述的XQ528注射型原位凝膠植入劑可加入下述一種或多種附加劑:三乙酸甘油酯、甘油、普郎尼克L101、普郎尼克L121、甘露醇、聚維酮(PVP)、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、庚酸甲酯、庚酸乙酯、壬酸甲酯、壬酸乙酯。
[0017]本發明通過下述方法制備XQ528注射型原位凝膠植入劑:
[0018]①準確稱取一定量的XQ528，將其溶于適量的兩親性溶劑中；
[0019]②另將聚合物材料和附加劑溶解于適量的兩親性溶劑中；
[0020]③將上述兩者充分混勻，使最終聚合物材料的質量分數為20%?60% (m/m)，附加劑質量分數為0%?10% (m/m)，藥物含量為312.4 μ g/g?1249.5mg/g,即得。
[0021]本發明制備的XQ528注射型原位凝膠植入劑，經體內外釋放實驗證實，其首日突釋量〈20%，隨后可緩釋藥物達15?60天，且最終藥物釋放完全，聚合物材料明顯降解。
[0022]本發明制備的XQ528注射型原位凝膠植入劑經大鼠皮下給藥后，結果顯示其可維持較平穩的血藥濃度達10?50天，顯示出緩釋長效的特征。
[0023]本發明的突出優點在于:①制劑在體外為液態，易于注射給藥，注射于皮下后聚合物材料能迅速固化形成原位凝膠，將XQ528包埋于內，與體液隔絕，避免酶對藥物的降解，提高了藥物的體內穩定性制備條件溫和，制備方法簡單，易于工業化生產；③所用材料可生物降解，無需通過手術取出；④制劑具有緩釋長效的特征，可大大減少病人的用藥次數，提高患者的順應性，具有良好的應用前景。
【附圖說明】
[0024]圖1為本發明實施例1、5、12體外釋放實驗的釋放曲線圖。
[0025]圖2為本發明實施例4、9體外釋放實驗的釋放曲線圖。
[0026]圖3為本發明實施例3體內釋放實驗的釋放曲線圖。
[0027]圖4為本發明實施例10體內釋放實驗的釋放曲線圖。
[0028]圖5為本發明實施例2體內降解情況圖。
[0029]圖6為本發明實施例4、7、11大鼠體內藥動學實驗藥-時曲線圖。
【具體實施方式】
:
[0030]本發明通過以下描述和實施例進行說明，以下描述為非限制性的，并不限制本發明的權利要求范圍。
[0031]實施例1:
[0032]稱取一定量的PLGA，將其溶解于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中；另將適量XQ528溶解于少量NMP中，加入到PLGA的NMP溶液中充分混勻，使最終PLGA的濃度為40%?60% (m/m),藥物濃度為50?100mg/g,即得；
[0033]其中所述PLGA為羧基封端，乳酸和羥基乙酸兩單體比例為50:50，分子量為15000 ?25000。
[0034]實施例2:
[0035]稱取一定量的PLGA，將其溶解于苯甲醇中，加入適量硬脂酸溶解、混勻；另將XQ528溶解于少量苯甲醇中，加入到PLGA的苯甲醇溶液中充分混勻，使最終PLGA的濃度為20%?40% (m/m),硬脂酸濃度為6%?10% (m/m),藥物濃度為I?30mg/g,即得；
[0036]其中所述PLGA為酯基封端，乳酸和羥基乙酸兩單體比例為75:25，分子量為10000 ?20000。
[0037]實施例3:
[0038]稱取一定量的PLA，溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，加入普郎尼克L121混勻。另將XQ528溶于少量DMF中，加入到PLA的溶液中充分混勻，使最終PLA的濃度為15%?30%(m/m)，普郎尼克L121濃度為2%?5% (m/m)，藥物濃度為0.6?1.2mg/g,即得；
[0039]其中所述PLA單體為L-丙交酯，聚合物分子量為20000?30000。
[0040]實施例4:
[0041]稱取一定量的PLA，將其溶于NMP和苯甲酸芐酯比例為l:2(m/m)的混合溶劑中，加入適量附加劑甘露醇溶解、混勻；另準確稱取一定量的XQ528，將其溶于少量NMP中配成XQ528溶液，將藥物溶液與聚合物溶液充分混勻即可。所得制劑中PLA的最終濃度為30 %?50% (m/m)，甘露醇的終濃度為3%?6% (m/m)，藥物終濃度為100?200mg/g。
[0042]其中所述PLA單體為D，L-丙交酯，聚合物分子量為10000?20000。
[0043]實施例5:
[0044]將一定量的PEG-PLGA溶于二甲亞砜(DMSO)中，加入壬酸甲酯混勻；另將適量XQ528溶于少量DMSO中，將藥物溶液與聚合物溶液充分混勻即可。所得制劑中PEG-PLGA的濃度為20%?35% (m/m)，壬酸甲酯的濃度為4%?8% (m/m)，藥物濃度為0.3?0.9mg/g°
[0045]其中所述PEG-PLGA兩嵌段共聚物，PEG為單側氨基封端，分子量為1000?3000 ；PLGA為羧基封端，乳酸和羥基乙酸兩單體比例為25:75，聚合物分子量為15000?25000。
[0046]實施例6:
[0047]將一定量的PEG-PLA溶于四氫呋喃聚乙二醇醚中，加入三乙酸甘油酯混勻；另將適量XQ528溶于少量四氫呋喃聚乙二醇醚中，將藥物溶液加入聚合物溶液中充分混勻即可。所得制劑中PEG-PLA的濃度為35?50% (m/m)，三乙酸甘油酯的濃度為2%?10%(m/m),藥物濃度為500?900mg/g。
[0048]其中所述PEG-PLA兩嵌段共聚物，PEG為單側甲氧基封端，分子量為2000?4000 ；PLA單體為D，L-丙交酯，聚合物分子量為10000?30000。
[0049]實施例7:
[0050]將一定量的PEG-PLA溶于DMF中，加入庚酸甲酯混勻；另將適量XQ528溶于少量DMF中，將藥物溶液加入聚合物溶液中充分混勻即可。所得制劑中PEG-PLA的濃度為30 %?40% (m/m),庚酸甲酯的濃度為1%?9% (m/m),藥物濃度為25?60mg/g。
[0051 ] 其中所述PEG-PLA兩嵌段共聚物，PEG為單側馬來酰亞胺基封端，分子量為3000?5000 ；PLA單體為L-丙交酯，聚合物分子量為10000?30000。
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