治療長qt綜合征的化合物和方法
【專利說明】
[0001] 相關申請的交叉參考
[0002] 本申請依據美國法典35§119(e)，要求于2013年8月1日提交的美國臨時申請系列 編號61/861,344和于2013年11月5日提交的美國臨時申請系列編號61/900,235的優先權， 將其全部引入本發明作為參考。
技術領域
[0003] 本發明設及通過給藥有效量的高效且選擇性的晚鋼離子通道阻滯劑（late sodium ion channel blocker)來治療長QT綜合征的方法。
【背景技術】
[0004] 先天性長QT綜合征化QTS)是一組臨床上異質性的遺傳性屯、臟離子通道病，其特征 在于屯、電圖QTc間期延長并且對被稱為扭轉性室速(TdP)的一種獨特形式的多形性室性屯、 動過速(VT)所造成的暈厥、屯、跳驟停和屯、源性巧死(SCD)的傾向增加。
[000引目前存在13種公認的LQTS亞型。最常見的亞型是LQTl (約45%)、LQT2(約45%)和 LQT3(7% )。其他形式的LQTS化QT4-10)非常罕見并且占全部LQTS的<3% dLQTI和LQT2是由 于在編碼鐘化+)通道的基因上功能缺失型突變導致的，運成為延遲整流r電流（delayed rectifier K+current)的基礎，分別是Iks和Ik"LQT3是由于在編碼屯、臟電壓口控鋼(化+)通 道(Navl.5)的SCN5A基因上的功能獲得型突變所造成的，導致晚化+電流(lNa)的增加。
[0006] 該突變基因造成異常通道的形成，而當運些通道無法適當發揮作用時，屯、臟的電 恢復需要更長的時間，其表現為延長的抑司期。例如，在由SCN5A編碼的屯、臟化+通道中的氨 基酸殘基1505-1507化PQ)的遺傳性缺失，會引起嚴重的常染色體顯性LQT3綜合征，其與致 命性室性屯、律失常有關。在64%的LQT3患者中，致命性屯、律失常發生在睡眠或休息過程中， 大概由于過量晚化+電流異常地延長復極化，特別在低屯、率，并由此傾向于產生早期后除極 化AD)和異位搏動。在屯、肌中間優先減慢復極化可進一步增強復極化的透壁分散并引起單 向阻斷和折返性屯、律失常。在其他16%的LQT3患者中，致命性屯、臟事件是由于運動或情緒 所引發的。
[0007] 迄今為止，大約已有75種在SCN5A上的不同突變設及LQT3。在絕大多數運些突變 中，鋼通道的不完整或緩慢失活誘導持續或"晚"化+電流。在屯、肌細胞水平，增加的晚Na+電 流延長該APD，并促進EAD和DAD的形成，它們是惡性屯、律失常的細胞觸發者。運些在鋼通道 口控機制中的分子缺陷和改變的動力學的特征在于在器官水平上QTc間期的延長。在LQT3 患者中，QTc延長代表由于增加的晚化+電流導致延長的屯、室復極化的屯、電圖標志。最終，在 整個生物體水平，延長的QT間期和在屯、室肌細胞中增加的復極化次數分散為TdP的起始提 供了必要條件，所述TdP是一類多形性VT，其可導致暈厥（如果是短暫的和自行終止的）或 SCD(如果是持久的并退化成VF)。
[0008] 目前用于治療屯、血管、神經元、感染性疾病或其他病癥的多種藥物與延長QT間期 的風險增加有關，運被認為是危及生命的室性屯、動過速，尖端扭轉型室性屯、動過速 (Torsade de化intes，TdP)的作用物。因此，藥物誘導的QT間期延長通常用作增加的TdP風 險（即SCD風險）的代表。藥物誘導的QT-間期延長最常見的原因是由于濃度依賴性抑制人類 ether-a-go-go化ERG)基因編碼的延遲整流K+電流。導致QT間期延長的藥物的實例包括但 不限于抗屯、律失常藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、抗病毒藥、抗生素和其他藥物。已顯示出延長 QT 間期的藥物歹表見 ^https: //www. crediblemeds. org/everyone/compos ite-list-all-qtdrugs/o
【發明內容】
[0009] 4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(^氣甲氧基)苯基)-3,4-二氨苯并[f] [I，4]氧氮雜 拳-5(2H)-酬(化合物1)和4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(^氣甲基)苯基)-3,4-二氨苯并[門 [1，4]氧氮雜.華-5(2H)-酬(化合物2)是屯、臟晚鋼電流（INa)的高效和選擇性抑制劑。令人 驚訝地發現4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(^氣甲氧基)苯基)-3,4-二氨苯并[門[1，4]氧氮雜 拳-5(2H)-酬在治療人的長QT綜合征（尤其是LQT3)中有效。有利的是，4-(喀晚-2-基甲 基)-7-(4-(^氣甲氧基)苯基)-3,4-二氨苯并[f][l，4]氧氮雜寧-5(2H)-酬并沒有顯示出 QT延長(沒有抑制所述IKr通道)且沒有抑制細胞色素 P450(CYP)酶或P-糖蛋白。
[0010] 本發明提供了在人患者中縮短QT間期延長的方法，所述方法包括向所述患者給藥 有效量的化合物1或化合物2:
[0012] 或其藥學上可接受的鹽，其中所述QT間期的延長是由SCN5A的基因突變導致的。
[0013] 本發明還提供了在人患者中縮短QTc間期的方法，所述QTc間期通過超聲屯、動圖或 磁共振成像進行評估，所述方法包括向所述患者給藥有效量的化合物1或化合物2:
[0015] 或其藥學上可接受的鹽，其中所述QTc間期是由SCN5A的基因突變導致的。
[0016] 本發明提供了在人患者中縮短所述QT間期延長的方法，所述方法包括向所述患者 給藥有效量的化合物1:
[0018]或其藥學上可接受的鹽，其中所述QTc間期延長是由SCN5A的基因突變導致的。
[0019]本發明還提供了在人患者中縮短QTc間期的方法，所述QTc間期是通過超聲屯、動圖 或磁共振成像進行評估，所述方法包括向所述患者給藥有效量的化合物1:
[0021] 或其藥學上可接受的鹽，其中所述QTc間期是由SCN5A的基因突變導致的。
[0022] 本發明還提供了在人患者中治療LQT綜合征的方法，所述方法包括向所述患者給 藥有效量的化合物1或2:
[0024] 或其藥學上可接受的鹽。
[0025] 本發明還提供了在人患者中治療LQT3綜合征的方法，所述方法包括向所述患者給 藥有效量的化合物1:
[0027] 或其藥學上可接受的鹽。
[0028] 本發明還提供了在人患者中治療LQTl或LQT2綜合征的方法，所述方法包括向所述 患者給藥有效量的化合物1:
[0030] 或其藥學上可接受的鹽。
[0031] 本發明還提供了縮短QT延長的方法，包括向有此需要的人患者給藥治療有效量的 4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(^氣甲氧基)苯基)-3,4-二氨苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)-酬。
[0032] 本發明還提供了 4-(喀晚-2-基甲基)-7- (4- (S氣甲基)苯基)-3，4-二氨苯并[f ] [1，4]氧氮雜渾-SUH)-酬(化合物2)，W用于治療長QT綜合征。因此，本發明還提供了在人 患者中治療LQTULQT2或LQT3綜合征的方法，所述方法包括向所述患者給藥有效量的下式 化合物：
[0034]或其藥學上可接受的鹽。
[0035 ]本發明還提供了化合物1或化合物2:
[0037] 或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療LQT綜合征的藥物中的用途。
[0038] 本發明還提供了化合物1或化合物2:
[0040]或其藥學上可接受的鹽在制備用于在人患者中縮短QT間期延長的藥物中的用途。 [0041 ]本發明還提供了化合物1或化合物2:
[0043] 或其藥學上可接受的鹽在制備用于在人患者中縮短QTc間期的藥物中的用途，所 述QTc間期通過超聲屯、動圖或磁共振成像進行評估。
【附圖說明】
[0044] 圖1顯示了在LQT-3模型中動作電位持續時間(APD)的縮短。
[004引圖2顯示了在LQT3模型中每搏(beat-to-beat)差異性的降低。
[0046] 圖3顯示了 LQT-3患者在-1天的QTc相比于給藥前基線的縮短。
[0047] 圖4顯示了在LQT-3患者中，單次口服給藥后的化合物1的PK性質。運與化合物1在 健康志愿者中的PK性質類似。
[0048] 圖5和6顯示了在接受了化合物7天的LQT-3患者中的QTc縮短(在第1天20mg，在第2 天40mg和在第3-7天每天6mg)。
[0049] 圖5顯示了在LQT-3患者中，平均日間QTc的平均變化。化合物（I)對QTc縮短的效果 被證明是劑量依賴性的，且相比于第1天的20mg，在第2天的40mg后具有更大的QTc縮短。在 第3-7天的6mg的維持劑量過程中，QTc縮短的效果持續。
[0050]圖6顯示了相比于LQT-3患者的各個給藥前基線值，在第2天和第7天的最大QTc變 化。運個圖顯示了該QTc縮短在LQT-3患者的各個給藥過程中持續。
[0051 ]圖7顯示了化合物1在LQT-2和藥物誘導的QT延長模型中的效果。E-4031是IKr抑制 劑。在兔離體屯、臟中，化合物1縮短了延長的單相動作電位(MAP)并抑制了由60nM E-4031誘 導的扭轉性室速(TdP)室性快速型屯、律失常。在將屯、臟暴露于單獨的灌注液（C化l，a)、E-4031(b)和持續存在E-4031的100(c)和300(d)nM的化合物1的過程中，左屯、室外膜MAP(在各 組的頂端記錄）和偽屯、電圖（在各組的底端記錄）的代表性連續記錄。屯、臟WlHz的速率起 搏。柱狀圖顯示了在將屯、臟暴露于E-4031過程中，化合物1對降低TdP發生率的濃度-響應關 系。
[0052] 圖8顯示了化合物1在LQT-2和藥物誘導的QT延長的不同模型中的效果。E-4031是 IKr抑制劑。在兔離體模形標本中，化合物1縮短了延長的動