鐵基合金植入醫療器械及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于可降解植入醫療器械領域，涉及一種可控藥物釋放的鐵基合金載藥植入醫療器械及其制備方法。
【背景技術】
[0002]當前，植入醫療器械通常采用金屬及其合金、陶瓷、聚合物和相關復合材料制成。其中，金屬材料基植入醫療器械因其優越的力學性能，如高強度、高韌性等，尤為受人青睞。
[0003]鐵作為人體的重要元素，參與到諸多生物化學過程中，如氧的搬運。PeusterM等采用激光雕刻方法制成的、與臨床使用的金屬支架形狀相似的易腐蝕性純鐵支架，植入到16只新西蘭兔的降主動脈處。此動物實驗結果表明，在6-18個月內沒有血栓并發癥，亦無不良事件發生，病理檢查證實局部血管壁無炎癥反應，平滑肌細胞無明顯增殖，初步說明可降解鐵支架安全可靠，具有良好的應用前景。
[0004]從臨床應用的角度來說，當可吸收植入醫療器械完成了其預期用途，病變部位痊愈并恢復正常形態和功能(即痊愈)后，在不引起新的生物相容性問題的前提下，器械完全腐蝕或降解并被機體吸收的時間越短越好。根據臨床上器械應用的部位不同，一般認為痊愈期為1-6個月，這段時間內器械需保持結構完整性和具有足夠的力學性能。鐵基合金的生物相容性良好，但鐵基合金在體內腐蝕緩慢，導致鐵基合金器械在痊愈期后仍需很長時間才能完全腐蝕，因此需加快其腐蝕速度以縮短鐵基合金器械的腐蝕周期。有報道指出，在鐵基合金(包括純鐵與醫用鐵基合金)表面涂覆可降解聚酯類涂層，可以加快鐵基合金的腐蝕速度。
[0005]在植入醫療器械上設置可降解聚合物載藥涂層，可在器械植入體內后進一步發揮藥物治療作用。例如，若在裸支架的基礎上增加治療再狹窄的活性藥物成分，在支架植入血管后，能夠大大降低管腔再狹窄率。活性藥物的釋放速度對載藥植入醫療器械的治療效果起著至關重要的作用。當器械總藥量范圍一定時，如果藥物釋放速度太慢，則藥物的治療效果有限，如果藥物釋放速度太快，局部藥物濃度過高會產生毒副作用。因此，對于鐵基合金植入醫療器械，除了需要如本申請人于2013年10月31日申請的CN201310533266.6號專利所述具有適合的腐蝕速度外，還必須具有合適藥物釋放速度。
【發明內容】
[0006]本發明要解決的技術問題在于，針對現有技術的缺陷，提供一種鐵基合金植入醫療器械，該鐵基合金植入醫療器械使用特定分子量范圍的聚合物作為載藥涂層的藥物載體，在植入體內后能實現可控的藥物釋放。
[0007]—種鐵基合金植入醫療器械，包括鐵基合金基體及載藥涂層，所述載藥涂層包括聚合物及活性藥物，所述聚合物的重均分子量在[5，100]萬之間，所述載藥涂層中形成有孔徑不大于10微米的微孔。所述聚合物的重均分子量優選在[10，50]萬之間。所述微孔的孔徑不大于I微米;進一步不大于0.1微米。所述活性藥物在所述鐵基合金基體單位面積上的量在[5，500]yg/cm2之間，進一步地，在[50，300]yg/cm2之間。所述聚合物與活性藥物的質量比在[50:1，0.1:1]之間，進一步地，在[10:1，0.2:1]之間。
[0008]所述載藥涂層的厚度在[2，50]微米之間，進一步地，當所述載藥涂層中形成有孔徑不大于I微米的微孔時，載藥涂層的厚度在[5，30]微米之間，所述載藥涂層可以是一層，也可以是多層組合，可以是均勻涂層，也可以是非均勻涂層如不對稱涂層、不連續涂層或單面涂層。所述載藥涂層可以涂覆在鐵基合金基體的至少部分表面上。當鐵基合金有縫隙、凹槽或腔體時，所述載藥涂層除了可以涂覆在鐵基合金基體的表面上，還可以涂覆在此縫隙、凹槽或腔體中。
[0009]所述聚合物選自可降解聚酯類聚合物，或所述可降解聚酯類聚合物與非可降解聚酯類聚合物的共混物，或至少一種形成所述可降解聚酯類聚合物的單體與至少一種形成所述非可降解聚酯類聚合物的單體的共聚物，所述可降解聚酯類聚合物選自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β_羥基丁酸酯)、聚已內酯、聚己二酸乙二醇酯、聚戊酸酯、聚羥基烷基醇酯、聚(蘋果酸酯)中的任意一種或至少兩種的物理共混物，或形成前述可降解聚酯類聚合物的單體中的至少兩種單體的共聚物;所述非可降解聚酯類聚合物選自淀粉、殼聚糖、纖維素、聚糖、聚糖及其衍生物、聚氨酯(PU)、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚苯乙烯(PS)、聚丁烯、聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)、聚丙烯酰胺中的任意一種或至少兩種的物理共混物，或形成前述非可降解聚酯類聚合物的單體中的至少兩種單體的共聚物。
[0010]所述活性藥物選自抑制血管增生藥物、抗血小板類藥物、抗血栓類藥物、抗炎癥反應藥物、抗致敏藥物中的至少一種，所述抑制血管增生藥物選自紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物中的至少一種;所述抗血小板類藥物選自西洛他唑;所述抗血栓類藥物選自肝素;所述抗炎癥反應藥物選自地塞米松;所述抗致敏藥物選自苯海拉明、氯苯那敏、異丙嗪、氫化可的松、曲安奈德，甲基強的松龍、氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪、咪唑斯汀、依巴斯汀中的至少一種。
[0011 ]所述鐵基合金植入醫療器械可以是血管支架、非血管腔內支架、封堵器、其它心血管植入物、骨科植入物、婦科植入物、男科植入物、呼吸科植入物。
[0012]所述鐵基合金基體為碳含量不高于2.1lwt.%的鐵基合金或純鐵。
[0013]所述活性藥物的釋放百分比位于[社1/2-1，6.狀1/2+63]之間，$(0，28]4為取樣時間/天。
[0014]本發明還提供了一種鐵基合金植入醫療器械的制備方法，包括以下步驟:將所述聚合物及所述活性藥物溶解在有機溶劑中形成溶液，然后將所述溶液涂覆在鐵基合金基體上，例如至少部分表面、縫隙、凹槽或腔體上，所述聚合物的重均分子量在[5，100]萬之間，所述有機溶劑選自三氯甲烷，二氯甲烷，乙酸乙酯，四氫呋喃，丙酮，甲醇，乙醇，乙腈，1、4二氧六烷，二甲基甲酰胺，異丙醇中的至少一種。
[0015]相比現有技術，本發明的鐵基植入醫療器械選用[5，100]萬分子量范圍內聚合物作為藥物載體，且載藥涂層中形成有孔徑不大于10微米的微孔，活性藥物的釋放百分比位于[4t1/2-l，6.9t1/2+63]之間，其中t e (O，28]，t為取樣時間/天，具有適宜的藥物釋放速。
【具體實施方式】
[0016]為了便于理解本發明，本發明給出了首選實施例。但是，本發明可以以許多不同的形式來實現，并不限于本文所描述的實施例。相反地，提供這些實施例的目的是使本發明的公開內容更加透徹全面。
[0017]除非另有定義，本文所使用的所有的技術和科學術語與屬于本發明的技術領域的技術人員通常理解的含義相同。本文中在說明書中所使用的術語只是為了描述具體的實施例的目的，不是旨在于限制本發明。
[0018]本發明的鐵基合金植入醫療器械載藥涂層中活性藥物的釋放速度受多種因素影響，包括:
[0019](I)聚合物分子量越高，聚合物與藥物之間物相分離越明顯，藥物釋放速度越快；
[0020](2)聚合物與藥物比值越小，聚合物對藥物的約束能力越弱，藥物釋放速度越快；[0021 ] (3)載藥涂層越薄，藥物擴散釋放路徑越短，藥物釋放速度越快；
[0022](4)制備方法中選用的溶劑的飽和蒸汽壓越高，其揮發速率越快，從而使聚合物與藥物之間的相互作用力越弱，藥物釋放速度越快。
[0023]從藥物釋放機制來看，藥物釋放主要是通過溶解、擴散以及藥物載體(如聚合物)的降解等方式來實現的。而載藥涂層中孔徑的大小，直接影響到藥物的溶解和擴散速度，也會影響到聚合物的降解速度。因此本發明直接通過控制聚合物分子量范圍和載藥涂層的孔徑來控制藥物釋放速度。本發明通過選擇重均分子量在[5，100]萬之間的聚合物并在此范圍內調整聚合物的分子量、藥物及溶劑的種類、聚合物與藥物比例，可以獲得具有不同孔徑大小的載藥涂層。載藥涂層孔徑的大小與基體無關。
[0024]本發明的器械的藥物釋放速度通過動物實驗表征。將載藥質量為S的鐵基合金器械植入兔子腹主動脈，在預定時間將器械及其所在的組織截取出來，將器械及組織中剩余的藥物用體積為V的萃取溶劑(如:乙腈)定容、超聲，使藥物完全溶解在萃取溶劑中，獲得藥物萃取溶液。采用安捷倫1260高效液相色譜儀測量藥物萃取溶液中的藥物濃度C，進而得到樣品剩余藥物質量SI = cV，則樣品在該時間點的藥物釋放百分比Y% = (S-Sl )/S*100%。
[0025]以下結合具體實施例，以載藥鐵基合金支架為例，對本發明作進一步詳細說明，但是本發明保護的范圍并不局限于此。
[0026]以下各實施例是將載藥支架植入兔子腹主動脈，分別在I天、7天、14天、28天時取樣，如其藥物釋放百分分別在3?70%，9?81%，14?89%，20?99%范圍內，視為該支架具有可控的藥物釋放性能。
[0027]所述高分子量聚合物的分子量是指重均分子量，所述重均分子量大小采用美國懷雅特公司生產的八角度激光光散射儀進行檢測。
[0028]所述的載藥涂層孔徑測試方法主要是通過獲取原始載藥涂層支架完整的涂層截面，然后使用掃描電鏡，觀察涂層的孔隙并測量孔隙直徑。如果在掃描電鏡放大至8000倍，仍無法觀察出明顯的孔徑，則視作孔徑低于0.1微米。
[0029]實施例1
[0030]以乙酸乙酯為溶劑，將重均分子量為10萬的聚乳酸-乙醇酸與紫杉醇按3:1的質量比混合溶解在乙酸乙酯中，將溶液涂覆在純鐵支架基體表面形成載藥涂層，載藥涂層厚度為15μπι，孔徑大小為0.2μπι，紫杉醇在支架基體面積上的量為200yg/cm2。將制備好的載藥支架植入兔子腹主動脈，分別在I天、7天、14天、28天時取樣，測試得到支架上藥物釋放百分比分別為20%、40%、50%、65%，實驗結果表明本實施例制備的支架載藥涂層具有可控的藥物釋放性能。
[0031]實施例2
[0032]將重均分子量為20萬的聚丁二酸酯與雷帕霉素以4:1的比例分別溶解在三氯甲烷溶液中，噴涂在支架表面形成聚丁二酸酯-雷帕霉素載藥涂層，該涂層厚度約為5μπι，孔徑為低于0.