包含醋酸琥珀羥丙甲纖維素的用于噴霧干燥的溶液以及制備固體分散體的方法
【專利說明】包含醋酸虎巧哲丙甲纖維素的用于噴霧干燥的溶液從及制 備固體分散體的方法
[0001] 發巧背景 陽00引 1.發明領域
[0003] 本發明設及包含醋酸班巧徑丙甲纖維素的用于噴霧干燥的溶液W及制備固體分 散體的方法。
[0004] 2.相關技術描述
[0005] 包括W下步驟的制備固體分散體的方法作為制劑技術近來已經受到關注：將藥物 和聚合物的混合溶液溶解在溶劑中，并去除溶劑W進行沉淀。
[0006] 例如，通過噴霧干燥水溶性不良藥物和聚合物而獲得的固體分散體具有改善的生 物利用度，運是因為藥物的溶解性由于藥物W無定形形式在聚合物載體中的分子分散而明 顯表現出顯著的增加。
[0007] 用于此類固體分散體的聚合物之一是醋酸班巧徑丙甲纖維素（下文還稱為 "HPMCAS")，其是通過引入總計四種取代基而獲得的聚合物。兩種取代基，即甲氧基（-0CH3) 和徑基丙氧基（-OCsHeOH)，被引入纖維素骨架中W形成酸結構，而另兩種取代基，即乙酷基 (-COCH3)和班巧酷基（-COC2H4COOH)，被引入W形成醋結構。
[0008] HPMCAS的每一取代基的含量列于第16版日本藥典中（Japanese Pharmacopoeia 16th Edition)("醋酸班巧徑丙甲纖維素"，官方專著，第16版日本藥典的增刊I)，并如下 所示。
[0009] 表 1
[0012] *1摩爾取代度表示纖維素的每個葡萄糖環單元的每一所引入的取代基的摩爾平 均值。
[0013] 作為包含HPMCAS的固體分散體，例如，包含溶解性不良藥物和HPMCAS(摩爾取代 度為0. 16至0. 35的商購的A巧的噴霧干燥的固體分散體是已知的（參見JP 11-116502A)。
[0014] 此外，提出了制備制劑的方法，其包括如下步驟：噴霧干燥泊沙康挫（其為水溶 性不良藥物）和HPMCAS (摩爾取代度為0. 15至0. 34的商購的AS-MF和AS-MG)(參見JP 2011-516613T，其為WO 2009/129301A的日本國家階段的專利申請公開）。還提出了制備制 劑的方法，其包括如下步驟：噴霧干燥伊曲康挫（其為水溶性不良藥物）和HPMCAS (摩爾取 代度為 0. 15 至 0. 34 的商購的 AS-HG)(參見 JP 2004-067606A)。
[0015] 此外，還提出了噴霧干燥固體分散體的方法，所述固體分散體包含水溶性不良藥 物W及徑基丙氧基摩爾取代度為0. 25、班巧酷基摩爾取代度為0. 02 W上、乙酷基摩爾取 代度為0. 65 W上且乙酷基和班巧酷基的總摩爾取代度為0. 85 W上的HPMCAS(參見JP 2008-501009T，其為WO 2005/115330A的日本國家階段的專利申請公開）。還提出了噴霧 干燥固體分散體的方法，所述固體分散體包含徑基丙氧基摩爾取代度為0. 21 W下、甲氧基 摩爾取代度為1. 45 W下且乙酷基和班巧酷基的總摩爾取代度為1. 25 W上的HPMCAS (參見 W02011159626A)。
[0016] HPMCAS的徑基丙氧基摩爾取代度為0.26 W下，重均分子量Mw為80, 000化至 350, OOODa,其1. 5重量％的丙酬溶液形式的濁度為41NTU W下，并且其2. 0重量％堿性 (0. 43重量％ )溶液形式的粘度為4. OmPa ? S W下（參見W02014/031422A)。
[0017] 發巧概沐
[001引能夠溶解藥物和聚合物二者的任何溶劑用于固體分散體的制備中。JP 11-116502A、JP 2011-516613T、JP 2004-067606A、JP 2008-501009T 和 W02011/159626A 中 所述的每一種HPMCAS均在溶劑中具有低的溶解度，從而在溶液中存在未溶解的或半溶解 的物質。通常，將溶解有藥物和HPMCAS二者的溶液過濾W在涂覆或噴霧干燥之前去除未溶 解的物質。然而，當未溶解的物質的量過大時，過濾器被堵塞。即使當不使用過濾器時，用 于噴霧干燥的噴嘴也可能被堵塞。根據W02014/031422A，當HPMCAS的1. 5重量％丙酬溶液 形式的濁度過低（不超過10NTU)時，其不適于長期使用，歸因于分子量MW降低。
[0019] 鑒于前述內容，完成本發明。根據本發明，可W提供用于噴霧干燥的溶液，其具有 高透光度并顯著降低未溶解物質的產生。此外，通過使用所述用于噴霧干燥的溶液制備固 體分散體時，可W降低由未溶解物質引起的堵塞并改善溶出。
[0020] 本發明人已經進行了廣泛的研究W解決上述問題。因此，已經發現在溶劑中具有 改善的溶解度且由此具有高透光度的HPMCAS可W通過關于HPMCAS的四種取代基，選擇特 定范圍的徑基丙氧基摩爾取代度而獲得，由此完成本發明。
[0021] 在本發明的一方面，提供了包含徑基丙氧基摩爾取代度為0.40 W上的醋酸班巧 徑丙甲纖維素（HPMCAS)、溶劑和藥物的用于噴霧干燥的溶液。在本發明的另一方面，提供了 用于制備固體分散體的方法，其包括從所述用于噴霧干燥的溶液中去除溶劑的步驟。
[0022] 根據本發明，與常規情況相比，HPMCAS在溶劑中的更高的溶解度導致高透光度W 及在通過過濾器去除未溶解的物質期間降低堵塞。 陽似]優洗連施方案的詳沐
[0024] 下文將進一步詳細地描述本發明。
[0025] 根據本發明，HPMCAS的徑基丙氧基摩爾取代度為0. 40 W上，優選為0. 40至1. 50， 更優選為0. 40至1. 0,還更優選為0. 40至0. 90。當徑基丙氧基摩爾取代度小于0. 40時，在 HPMCAS于溶劑中的溶液中存在未溶解的或半溶解的物質，從而其可能堵塞過濾器或噴嘴。
[0026] 可W通過在"醋酸班巧徑丙甲纖維素"，官方專著，第16版日本藥典的增刊I中描 述的方法分析包括徑基丙氧基在內的HPMCAS的每一取代基的含量。
[0027] 對于HPMCAS在溶劑中的溶解度，HPMCAS的10重量％丙酬溶液（丙酬是通常用于 制備固體分散體的溶劑）的透光度優選為50% W上，更優選為60% W上，還更優選為70% W上，特別優選為80% W上。
[0028] HPMCAS的丙酬溶液的透光度如下測量。在20°C下向90g丙酬添加 IOg HPMCAS之 后，使用攬拌獎W約40化pm的速率將所得的混合物攬拌3小時，從而制備HPMCAS的10重 量％丙酬溶液。使用裝備有720皿濾光片和20mm比色皿的測量透光度的設備（光電比色 計"PC-50"，Kotaki Manufac化ring Co.制造）測量所得的溶液的透光度。將蒸饋水用作 對照，并且將設備調節至使蒸饋水的透光度為100%。
[0029] 作為HPMCAS中的除徑基丙氧基之外的取代基之一的甲氧基的摩爾取代度不受特 別的限制。甲氧基的摩爾取代度優選為0. 70至2. 90,更優選為1. 00至2. 40,還更優選為 1.4 至 1.9。
[0030] HPMCAS中的乙酷基的摩爾取代度也不受特別的限制。乙酷基的摩爾取代度優選為 0. 10至2. 50,更優選為0. 10至1. 00,還更優選為0. 40至0. 96。
[0031] HPMCAS中的班巧酷基的摩爾取代度不受特別的限制。班巧酷基的摩爾取代度優選 為0. 10至2. 50,更優選為0. 10至1. 00,還更優選為0. 10至0. 60。
[0032] 含有2重量％的HPMCAS的稀（0.1mol/L)氨氧化鋼水溶液在20°C的粘度優選為 1. ImPa ? S 至 20mPa ? S，更優選為 1. SmPa ? S 至 3. 6mPa ? S。當粘度小于 1. ImPa ?