一種含復合藥物涂層的血管支架的制作方法
【專利說明】
一、技術領域
[0001]本發明涉及醫用器械，一種將功能藥物涂層負載在常見CoPt、不銹鋼等合金網格組成的常見支架基材上形成的一種藥物負載支架。
二、【背景技術】
[0002]血管支架一般是合金材質，比如醫用不銹鋼，Ta或者鈷鉑合金等，利用這類合金編織成網附著在一個球囊和導引裝置上構成。在醫療實踐中，依靠成像技術輔助，可將金屬支架送至血管病變處，達到支撐狹窄閉塞段血管，減少血管彈性回縮及再塑形，保持管腔血流通暢的目的。(美國專利4969458,4733665，，4739762,4776337)。近來也在研究多種聚合物材料和可降解材料材質的支架。
[0003]近幾十年來，血管支架臨床療效有目共睹，其醫療應用極大改善了患者的生命質量。但是臨床中一個典型的問題就是血管再狹窄，普通金屬裸支架在植入后會出現支架內血管再堵塞的現象，其發生概率最高達到40%以上，并且再狹窄后的血管修復將比較困難。所以，在支架制造中，將金屬表面涂以含治療功能的藥物薄膜逐漸受到重視，并在醫療實踐中被采用。多年前，美國專利5697967就公布了這樣的一種藥物負載支架。美國專利9204982公布了對這類支架進行藥物注入的方法。將雷帕素負載在裸支架上應用在血管中，可以有效抑制再狹窄的發生。國外還有在研究紫杉醇等藥物的藥物涂層支架。
[0004]將藥物負載在支架上是一個看似容易但實際上有技術要求的任務。一般操作人員很容易的想到:如果把一般需要的藥物涂覆在支架上應該起到消毒抗菌或一定的治療效果，但是實際上卻遠沒有這么簡單，其關鍵是釋放速度。從數學上簡單考慮藥物溶解的模型就可以看出:可負載的藥物涂層一般在數十微米厚度的水平，在固定的溶解度下，特別是血管中血液快速流動，等于藥物永遠面對一個自身的不飽和溶液，藥物的釋放會十分快速。典型的，藥物會在兩個小時的時間段釋放80%以上，這原小于受損血管愈合所需的時間，所以這種簡單處理的涂層最多可以起一點簡單的消毒作用，對于血管的實際修復和再狹窄抑制幫助不大。所以，國際上研究者一直在采用各種藥物載體或者其他物理、化學的技術組織藥物涂層制成支架以期達到藥物緩釋的效果。比如采用環氧樹脂將雷帕素組織制成涂層涂在支架上可以起到雷帕素在血液中緩釋的作用。再比如，國外科學家將金屬網加工成多孔的形式(比如生長一層多孔氧化鋁，并將藥物填充進去)制成支架支撐血管，可以起到緩釋的作用，支架上藥物在血液中釋放的時間達到十天以上，也已經到了臨床測試的階段。具有限制再狹窄功效的載藥血管支架目前在臨床上已經廣泛采用，抑制了修復中再狹窄的發生。
[0005]這種支架中藥物的緩釋往往依賴于藥物分子與載體分子的特殊性質。環糊精是一種常用的有機分子，而且在食品藥品中已經被使用。如圖1，其分子結構中含有環狀結構，可以束縛藥物的分子形成相對穩定的狀態，在水溶液中藥物分子又可以被無損的受限制的釋放。另外，目前流行的藥物負載支架以單種功能藥物為主。因其分子中含環的數量，有α、β、γ等多種環糊精，部分具有控制血糖和防止敗血癥的作用(歐洲專利ΕΡ1747785)。文獻中已經有利用環糊精包裹多種藥物分子協助藥物緩釋的結果(ChemPhram Bull, 52 ,900-915(2004))。這被認為是有臨床前景的。目前現有技術發現:采用了防狹窄藥物的血管支架仍然有一定的修復失敗概率，這被認為與待修復區域局部的血脂、血糖環境有關。
三、
【發明內容】
[0006]本發明目的是，提出采用環糊精負載藥物分子形成復合涂層，并將該復合涂層應用在裸合金支架上形成復合藥物涂層血管支架，而且可以負載多種藥物形成協同作用。比如除已有的抑制再狹窄藥物以外，還可以引入控制血脂、血糖的組分，結合環糊精分子本身的作用，達到控制局部血管微環境，從而改善血管愈合的效果。采用環糊精還有可能造成多種藥物協同作用的療效。尤其是防狹窄藥物的血管支架的應用。
[0007]本發明技術方案是:一種含復合藥物涂層的血管支架，即采用新型復合藥物涂層功能化的血管支架，血管支架基體為常用的裸金屬或合金(或其其他支架材料)，在血管支架金屬網處涂覆有復合藥物涂層。血管支架固定在導引裝置上應用。
[0008]所述復合藥物涂層是一種基于環糊精組織的單種或者多種藥物涂層。復合藥物涂層的組織采用γ型環糊精會有更好效果。
[0009]—種采用新型復合藥物涂層功能化的血管支架，其復合涂層中環糊精分子和藥物的摩爾比，不低于2:1，不高于20:1。
[0010]復合藥物涂層中可以含有多種功能組分的藥物，比如降脂功能，限制狹窄、控血壓、限制血液組分等，比如可以是辛伐他汀、阿司匹林、烏拉地兒、紫杉醇、雷帕素等，比如辛伐他汀/阿司匹林混合涂層。藥物協同作用，可以取得單獨采用一種藥物更好的療效。辛伐他汀、阿司匹林與雷帕素三種藥物具有更好的療效。藥物的量指三種混和藥物的量。
[0011]—種采用新型復合藥物涂層功能化的血管支架，其涂層中的藥物可以在血管環境中緩慢的釋放，達到數星期的時間。
[0012]一種含復合藥物涂層的血管支架的制備方法，其典型的復合藥物涂層液體制造工藝是，將環糊精溶于乙醇和水的混合液中，之后將藥物溶于其中并加熱到40—80°C，并保持一段時間直至均勻。環糊精的質量數是藥物質量的2?20倍之間。
[0013]—種采用新型復合藥物涂層功能化的血管支架，其典型制造工藝是，將金屬支架基體固定并保持在60 ±10 °C，將復合藥物涂層液體滴在支架基體上烘干，反復3-10次滴至涂層厚度達到10-100微米;或者將金屬支架浸泡在復合藥物涂層液體中，后烘干形成涂層，反復多次至需要的涂層厚度。
[0014]將支架基本固定在球囊和導引裝置上形成完整的手術產品一一復合涂層支架。
[0015]有益效果:本發明是一種采用新型復合藥物涂層功能化的血管支架。該新型復合涂層是一種