治療呼吸道病癥或疾病的化合物的制作方法
【專利說明】
[0001 ] 本發明專利申請是國際申請號為PCT/AU2011/000434，國際申請日為2011年4月14 日，進入中國國家階段的申請號為"201180019202.5"，發明名稱為"治療呼吸道病癥或疾病 的化合物"的發明專利申請的分案申請。
技術領域
[0002] 本發明設及治療、緩解、防止或減輕哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的癥狀或惡 化，其中肺功能降低是典型癥狀。 技術背景
[0003] 哮喘是支氣管氣道慢性疾病。據信全球至少3億人受哮喘影響。哮喘的癥狀可由氣 道的炎癥和可逆收縮引起，范圍從喘鳴到呼吸暫停到危及生命的哮喘發作。
[0004] 據信哮喘的患病率在過去30年中翻倍。所述疾病的經濟影響示例包括曠課或曠工 和對醫療體系的依賴增加。盡管哮喘影響所有年齡和種族的人，但其被認為是兒童遭受的 最常見慢性疾病。2000年預計僅美國有超過530萬18歲W下的兒童患哮喘，且在之前的15年 中5歲W下兒童的哮喘率增加了 160%。目前沒有理由預期該趨勢未來會減緩，大量治療試 驗正在進行中。
[0005] 盡管進行了充分的研究，但哮喘發病的潛在機制復雜且尚未完全理解。氣道炎癥、 氣道反應性過高和氣道重建被認為是哮喘的通常潛在病理特征。目前了解的更具體的哮喘 病理特征包括下述:產生IgE，氣道平滑肌(ASM)和杯狀細胞肥大/增生，粘液分泌過多，嗜酸 性粒細胞、嗜中性粒細胞和單核細胞浸潤入氣道粘膜下層，肥大細胞和巨隧細胞活化，氣道 上皮細胞脫落和從化2細胞和活化的炎性細胞中釋放一定范圍的介質，其損傷粘膜上皮襯 并促進過度修復響應化ansbro ,N.G.,等，Pha;rmacology&Therapeutics(2008) 117 : 313-353) O
[0006] 哮喘無法治愈。但有可用于輔助患者控制哮喘的藥物治療，尤其是對潛在的癥狀 和惡化或已存在的病癥。目前可用的藥物治療包括:支氣管擴張劑如茶堿、抗膽堿能藥(如 異丙托錠）、短效選擇性的-腎上腺素能受體激動劑(如丙卡特羅、化布特羅和沙下胺醇(又 稱為舒喘寧））、吸入式長效的-腎上腺素能受體激動劑(LABA)(如沙美特羅和福莫特羅）、白 S締改性劑或白S締受體括抗劑化TRA;如孟魯司特、普侖司特、扎魯司特和齊留通）；吸入 式皮質類固醇（如氣替卡松、布地奈德、曲安西龍、氣尼縮松、倍氯米松、莫米松和環索奈 德）；和口服/靜脈內皮質類固醇（如氯潑尼松和甲潑尼龍），運些由于有嚴重副作用而保留 用于嚴重哮喘發作的治療。吸入式皮質類固醇可與長效0-腎上腺素能受體激動劑或短效0-腎上腺素能受體激動劑組合。吸入式皮質類固醇、長效e-腎上腺素能受體激動劑和白S締 改性劑無效時或由于不良作用必須避免時，抗IgE單克隆抗體奧瑪珠單抗(omalizumab)可 皮下給予。然而，奧瑪珠單抗是相對昂貴的療程(Fanta，C.H.，化W Eng.J.MecK2009)360 (10):1002-1014)。
[0007] 此外，運些哮喘藥物的遞送模式很重要，且優選例如吸入或氣溶膠遞送皮質類固 醇，因為相比口服治療其在肺中的藥物局部效果最大，且全身副作用最小。（化kizawa，H.， Recent Patents on Inflammation&Allergy Drug Discove;ry(2009)3(3):232-239和 化nta'C.H.,New Eng.J.Med(2009)360(10):1002-1014)。
[0008] 然而對哮喘藥物的響應在患者之間不同。認為一種或多種運些類型的藥物對最多 至50 %的哮喘沒有治療益處。嚴重的副作用也與各種哮喘藥物有關（Duan，Q.L.和 Tantisira,K.G.,Qirrent Pharmaceutical Design(2009)15(32):3742-3753)。
[0009] 慢性阻塞性肺病（COPD)又稱為慢性支氣管炎或肺氣腫，是無法治愈的不可逆肺 病。預計全球有2.1億人患COPD且接下來的10年中COTO相關死亡會增加超過30%。病癥表征 為肺氣流持續阻塞且危及生命。COTO的癥狀目前用協助緩解通向肺的氣流阻塞的哮喘藥物 來控制，如支氣管擴張劑。
[0010] 由于目前哮喘或COPD無法治愈，推薦患者通過避免可能誘因其癥狀惡化的某些事 件或風險因素來控制運些潛在或已存在的病癥。哮喘發作的誘因有多種且包括運動、冷氣、 污染物、刺激物、食物過敏、過敏原W及細菌和病毒呼吸道感染。吸煙被認為是COPD的主要 原因，盡管其它風險因素包括空氣污染物、灰塵和化學煙霧、刺激物和煙氣和兒童時期頻繁 的下呼吸道感染。
[0011] 暴露于某些誘因如食物過敏、刺激物如煙和過敏原可通過患者加 W注意和/或生 活方式改變而最小化。然而其他誘因如細菌或病毒呼吸道感染更難避免，運是由于其可在 人群中傳播。
[0012] 已研究許多有關哮喘的呼吸道病毒感染。病毒感染的情況中，推測上皮釋放許多 重要因子，包括：細胞因子（干擾素（IFN-a，IFN-0，IFN-A)、白介素（化-化，化-6，化-8，化-10，化-11，化-16)和腫瘤壞死因子(1^-〇));趨化因子（化-8，單核細胞趨化蛋白（1〔口-1， MCP-4)，巨隧細胞抑制蛋白（MIP-Ia，MIP-3a，調節活化正常T細胞表達和分泌(RANTES)和嗜 伊紅粒細胞趨化蛋白（1，2,上皮嗜中性粒細胞活化膚-78化NA-78)，IFN- 丫誘導蛋白-10 (IP-IO));主要組織相容性(MHC)分子(細胞粘附分子(MHC I ,MHC II));粘附分子(ICAM-1， VCAM-1，Ep-CAM);整聯蛋白（a 1 -6，8，9);模式識別受體（to 11 -樣受體化1，4-6,8，化1?1-10));脂質介導物(前列腺素 (CD 14，PGE2，PGF2X)，白 S締(血栓燒B2，LTB4，LTC4，LTD4，LTE4)); 生長因子(表皮GF，血小板衍生GF，轉化GF(TGF)-a，0)，堿性成纖維細胞GF(bFGF)，膜島素樣 GF)和集落刺激因子(粒細胞CSF(G-CSF),粒細胞-巨隧細胞CSF(GM-CSF));抗微生物膚(防 御素(曰，e，溶菌酶），膠原凝集素（collecting)(乳鐵蛋白，表面活性劑蛋白-A，D);神經膚 (內皮膚（P物質））；粘液素（降巧素基因-相關膚（CGRP));氧自由基；和氣體（一氧化氮） (Hansbro'N.G.,等.，F*ha;rmacology&Therapeutics(2008) 117:313-353)。
[0013] 所述研究的許多呼吸道病毒感染中有關哮喘的為鼻病毒感染或人鼻病毒化RV)。 HRV被認為是普通感冒中預計30-35%的病原體，且預計僅美國每年發生10億次普通感冒事 件。然而目前沒有鼻病毒感染的批準治療方法。兩種可能的HRV候選物稱為吸入式化羅達韋 (pirodavir)和口服普來可那利(pleconaril)，其由于缺乏證實的益處和美國食品和藥品 管理局（FDA)安全性考慮而尚未進展到臨床（Rohde,G. ,Infectious Disorders-Drug 化'邑6*3(2009)9:126-132)。最近公開的W02010/009288中指出，"口服給予普來可那利對哮 喘惡化沒有效果"。已進行臨床試驗評估普來可那利鼻噴對哮喘的效果，然而目前該試驗的 結果尚未發布（參見美國政府臨床試驗鑒定號NCT/00394914, http : // www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0Q394914/)〇
[0014] 因此哮喘患者有很大的風險由諸如普通感冒等事件引起嚴重哮喘。coro患者也易 受HRV感染的影響。因此，現在仍需要緩解、防止或減輕哮喘和COPD癥狀或惡化的有效藥物。
【發明內容】
[0015] 現已發現對HRV有效的特定化合物在治療、緩解、防止或減輕哮喘或COPD癥狀或惡 化中有用。
[0016] 因此在一個方面，提供治療或緩解哮喘癥狀的方法，所述方法包括將3-乙氧基-6-(2-[1-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異曠挫或其藥學上可接受的鹽 給予需要的對象。
[0017] 另一方面提供3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-惦嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯 并[d]異啜挫或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療或緩解哮喘癥狀的藥物中的應用。
[001引另一方面提供3-乙氧基-6-{2-[1-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯 并[d]異蝶挫或其藥學上可接受的鹽用于治療或緩解哮喘癥狀。
[0019] 在一個方面，提供降低哮喘惡化發生率或防止其惡化的方法，所述方法包括將3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異n惡挫或其藥學上 可接受的鹽給予有風險的對象。
[0020] 另一方面提供3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯 并[d]異B惡挫或其藥學上可接受的鹽在制備用于降低哮喘惡化發生率或防止其惡化的藥物 中的應用。
[0021] 另一方面提供3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯 并[d]異蝶挫或其藥學上可接受的鹽用于降低哮喘惡化發生率或防止其惡化。
[0022] 在一個方面，提供治療或緩解COPD癥狀的方法，所述方法包括將3-乙氧基-6-{ 2-[1-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異B惡挫或其藥學上可接受的鹽給 予需要的對象。
[0023] 另一方面提供3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯 并[d]異蝶挫或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療或緩解COPD癥狀的藥物中的應用。
[0024] 另一方面提供3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯 并[d]異日惡挫或其藥學上可接受的鹽用于治療或緩解COPD癥狀。
[0025] 在一個方面，提供降低COPD惡化發生率或防止其惡化的方法，所述方法包括將3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異日惡挫或其藥學上 可接受的鹽給予