一種γ-分泌酶抑制劑及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物研發領域，具體涉及一種Y-分泌酶抑制劑及其應用。
【背景技術】
[0002] 目前世界人口老齡化趨勢日益嚴重，2002年，全球60歲W上老年人口達到6. 29 億，占世界人口總數的10%，而到2050年，老年人人數將增至19. 64億，占世界人口總數的 21%。到時，意大利，日本等國家將面臨42%和60%的老人比例問題，而中國也正在步入老 年型國家的行列。老年癡呆癥（即阿爾茨海默病），是一種進行性緩慢發展的致死性神經退 行性（又稱神經變性）疾病。其多發于60歲W上的人口，病程緩慢且不可逆轉。老年癡呆 癥患者的臨床表現主要為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退。現在，老年 癡呆癥的發病率逐年遞增，在65歲的人口中，約為5%，而80歲之后則高達20%，且疾病 發生呈年輕化趨勢，我國老年癡呆癥的患者已超過了 500萬。因此，發現治療和預防老年癡 呆癥的新型藥物和預防手段具有很強的迫切性。
[0003] 對于AD的具體發病機制目前還不是十分清楚。目前存在目淀粉樣蛋白級聯學 說、Tau蛋白學說、氧自由基導致的神經退行性病變學說等，其中淀粉樣蛋白級聯學說是最 被廣為接受的學說。淀粉樣級聯假說認為，淀粉樣蛋白APP在目和Y分泌酶作用下的代 謝過程是老年癡呆癥的起始點。隨后，代謝產生的A目多膚（amyloid目peptdie ;主要包括： A目38、A目40和A目42/43)特別是較長的A目42/43多膚產物將會自身形成寡聚體和聚集 體，并最終在腦內形成淀粉樣蛋白沉積。A目纖絲在大腦皮質的堆積是AD病理發生早期的 關鍵性事件，并最終導致了 AD其他的病理癥狀。因此，抑制或者調解Y分泌酶活力被認為 是治療阿爾茨海默癥的重要方式。
[0004] 目前已經有多種降低A目的Y分泌酶的抑制劑或者改變A目比例的Y分泌酶的 調節劑被發現，但是，由于送些抑制劑的抑制效果較差、低血腦屏障透過性、副作用等原因 限制了其臨床應用。大量文獻報道特異抑制Y分泌酶底物APP裂解而不抑制（或較少抑 巧D底物NOTCH受體裂解的抑制劑，可W有效地避免泛Y分泌酶抑制劑（非特異的Y分 泌酶抑制劑同時抑制APP和NOTCH)抑制腸道正常細胞的分化和增殖現象，從而避免送類治 療方法的腸道毒性。
[0005] 因此，發現新型高效、特異性抑制APP剪切途徑的Y -分泌酶的抑制劑或者調節劑 是尋找治療阿爾茨海默癥的一個重要途徑。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的是克服現有技術中的缺陷，提供一種新型高效、特異性好的Y-分 泌酶抑制劑及其應用。
[0007] 本發明的第一方面，提供結構如式I所示的化合物或其藥物可接受的鹽作為有效 成分在制備Y-分泌酶抑制劑或在制備阿爾茲海默癥治療藥物中的新用途。
[0008]
[000引優選地，Rl選自如式II或III所示的結構：
[0010]
[0011] 優選地，R2選自疏水基團進一步優選地，R2選自如式IV、V、VI或VII所示的結 構：
[0013] 進一步優選地，結構如式I所示的化合物，具體結構如式VIII所示：
[0014]
[0015] 所述結構如式VIII所示的化合物，亦即；雙居麥角汀值ihy化oergocristine)， CAS Number為17479-19-5。相當于Rl位置為一苯環結構，R2位置為9, 10-二氨麥角酸結 構，環H膚為一個苯丙氨酸。
[0016] 進一步優選地，結構如式I所示的化合物，具體結構如式IX所示：
[0017] 所述結構如式IX所示的化合物，亦即=Ct-麥角隱亭（a-ErgOC巧ptine)，CAS Number為511-09-1，此時Rl位置的取代在環H膚中形成一個亮氨酸結構，R2位置是一個 麥角酸結構。
[0018]
[0019] 進一步優選地，結構如式I所示的化合物，具體結構如式X所示：
[0020]
[002。 所述結構如式X所示的化合物，亦即；2-漠-麥角隱亭 O-Bromo-a -ergociyptine)，CAS Number 為 25614-03-3,此時 Rl 位置的取代在環H膚中 形成一個亮氨酸結構，R2位置是一個S-Bromolysergic acid。
[0022] 進一步優選地，結構如式I所示的化合物，具體結構如式XI所示：
[0023] 所述結構如式XI所示的化合物，亦即：
[0024] [2R-(2 a , 5 a , IOa 目，IOb a )]-[0ctahyd;r0-10b-hyd;roxy-2-(l-methy lethyl)-5- (2-methylpropyl)-3,6-diox0-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo [2, 1-c] pyrazin-2-yl]-ca;rbamicAcid，CAS Number 為 24177-09-1，此時 Rl 位置的取代在環H膚中 形成一個亮氨酸結構，R2位置是一個苯己酸結構。
[00 巧]
[0026] 較佳的，所述結構如式I所示的化合物或其藥物可接受的鹽通過抑制APP剪切途 徑起到抑制Y-分泌酶活力的作用。
[0027] 更佳的，所述用途為結構如式I所示的化合物或其藥物可接受的鹽作為唯一有效 成分在制備Y-分泌酶抑制劑或在制備阿爾茲海默癥治療藥物中的新用途。
[0028] 本發明經實驗證實，式I所示的化合物能夠有效地抑制Y-分泌酶活力，且具有 明顯的降低細胞水平A目量的功能，具有較好的臨床應用前景。
[0029] 本發明第二方面公開了一種阿爾茲海默癥治療藥物組合物，至少包含如式I所示 的化合物或其藥物可接受的鹽。
[0030] 較佳的，所述如式I所示的化合物或其藥物可接受的鹽為該藥物組合物的唯一有 效成分。
[0031] 本發明第H方面公開了一種阿爾茲海默癥治療藥物制劑，含有安全有效量的如式 I所示的化合物或其藥物可接受的鹽，余量為藥學上可接受的載體。
[0032] 藥學上可接受的載體為各種藥學上常用的輔料和/或賦形劑，包括（但不限于） 糖類（如乳糖、葡萄糖和藏糖），淀粉（如玉米淀粉和±豆淀粉），纖維素及其衍生物（如駿 甲基纖維素鋼、己基纖維素和甲基纖維素），黃著膠粉末，麥芽，明膠，滑石，固體潤滑劑（如 硬脂酸和硬脂酸鎮），硫酸巧，植物油，如花生油、棉巧油、芝麻油、橄攬油、玉米油和可可油， 多元醇（如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚己二醇），海藻酸，乳化劑（如Tween、聚 氧己帰藍麻油），潤濕劑（如月桂基硫酸鋼），著色劑，調味劑，壓片劑、穩定劑，抗氧化劑，防 腐劑，無熱原水，等滲鹽溶液和磯酸鹽緩沖液等；該載體可根據需要提高配方的穩定性、活 性及生物有效性等。
[0033] 較優的，所述如式I所示的化合物或其藥物可接受的鹽占所述藥物制劑總質量的 0. 0004%~99%。
[0034] 本發明的藥物制劑可W按照藥劑學上的通用方法制成任何常規的制劑形式。
[0035] 本發明的有益效果為：
[0036] 本發明經試驗首次掲示了如式I所示的化合物或其藥物可接受的鹽，在UM濃度 條件下即能夠有效地抑制Y-分泌酶活力，且明顯地降低細胞水平A目量，但是不影響 Notch的剪切過程，特異性好。能夠用于制備Y分泌酶抑制劑或在制備阿爾茲海默癥治療 藥物，安全可靠，具有較好的臨床應用前景。
【附圖說明】
[0037] 圖1是新構建的工程細胞株的靈敏圖測試
[0038] 圖2是雙居麥角汀在TlOO細胞株上對Y -分泌酶活力抑制的效果
[0039] 圖3是化合物雙居麥角汀抑制細胞內Y -分泌酶活力降低A目的量
[0040] 圖4是化合物雙居麥角汀不影響細胞內Y -分泌酶各組分的表達
[0041] 圖5是化合物雙居麥角汀不影響細胞內Notchl途徑。
[0042] 圖6是在體外Y-分泌酶純酶活力測定體系中，化合物雙居麥角汀抑制APP的剪 切過程
[0043] 圖7是化合物雙居麥角汀不影響A目之間的比例
[0044] 圖8是化合物雙居麥角汀的構效關系
【具體實施