二鹽酸奎寧在治療腫瘤中的應用、方法以及藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及二鹽酸奎寧在治療腫瘤中的應用和方法，W及包含二鹽酸奎寧的藥物 組合物。
【背景技術】
[0002] 二鹽酸奎寧是眾所周知的抗追劑。其在抗追之外的應用，很多是W組合物形式進 行的。運類組合物曾被應用于治療多種疾病，例如持瘡、鼻炎、血管瘤、面擁等。一般認為，組 合物中的其它組分(例如烏拉坦)不僅可W助溶，也在治療中起到某些藥效。因而，針對特定 疾病的包含二鹽酸奎寧的藥物組合物一直在研究之中。例如，中國專利87104056公開了一 種含一鹽酸奎寧和二鹽酸奎寧的六組分組合物"持全脫注射液"，用于脫除持瘡及與持瘡關 聯的肛口裂、直腸息肉及乳頭纖維組織瘤。然而在該組合物中，二鹽酸奎寧總濃度大于 0.4M，且含有烏拉坦。中國專利200910103187.7提供了一種九組分組合物用W治療持瘡和 腫瘤。該組合物中奎寧的濃度很小（小于0.01M)，而且也含有烏拉坦。由于烏拉坦的副作用 較強，中國政府已限制甚至禁止運類應用。中國專利96110932披露了一種包含一鹽酸奎寧 和安替匹林的組合物，其用于甲亢治療。然而，安替匹林副作用很強，在發達國家己被淘汰。
[0003] 奎寧衍生物在腫瘤治療方面的可能應用，曾經受到過非常多關注。實際上，在W腫 瘤細胞為模型的體外試驗中，若干奎寧衍生物與常規抗瘤藥物(例如5-氣喀晚、阿霉素、紫 衫醇等）的細胞半抑制濃度（ICso)都在微摩爾每升(iiMol/L)的水平上。按照通常的認識，一 個藥物的抗瘤效應的濃度依賴性在ICso之后隨濃度增加而減小。常規抗瘤藥物通常W比 ICso高出數倍的濃度(仍在微摩爾每升范圍內）注射于瘤體時，就顯示出抗瘤有效性。然而， 即使我們把二鹽酸奎寧的注射濃度提高約500倍(0.025M)，也沒有觀察到有效的抗瘤效果 (抑瘤率小于40%)，未顯示出比現有抗瘤藥物明顯更高的藥效。現有技術中，其它奎寧類藥 物的抑瘤率也不高。近些年來，人們便不再把它們看作一種有競爭力的抗瘤藥物，而是當作 抗瘤增活劑進行研究。例如，第201310459568.5號中國專利申請就是將奎寧與抗瘤藥物(長 春新堿類藥物)聯用用W降低細胞的多藥耐藥性從而使抗瘤藥物達到較好藥效。
[0004] 目前腫瘤的治療，主要是手術、放射線治療和其它藥物的化療。手術對身體造成傷 害，對某些影響美觀的分泌腺(例如乳腺和甲狀腺）的傷害讓人沮喪，也使其變成一種痛苦 的選擇。放射線治療的副作用也非常明顯。現有化療基本上是全身用藥，有很高的全身性副 作用風險。例如，現有抗瘤藥物在大范圍內殺傷癌細胞的同時，也殺傷了大量正常細胞，免 疫系統遭到嚴重破壞，而且療效也并不令人滿意。
【發明內容】
[0005] 本發明的發明目的是提供一種與現有技術相比更為有效地冶療腫瘤的藥物組合 物W及治療方法。
[0006] 根據本發明的一個方面，其提供一種用于治療腫瘤的藥物組合物，其包含二鹽酸 奎寧和藥物學上可接受的賦形劑，且為適合于經瘤區給藥的劑型，其中在經瘤區給藥時所 述藥物組合物中二鹽酸奎寧的濃度為0.05-0.5M，優選為0.15-0.4M，更優選為0.2-0.3M。
[0007] 根據本發明的另一個方面，其提供二鹽酸奎寧在治療腫瘤中的應用，其中所述二 鹽酸奎寧包含在藥物組合物中，所述藥物組合物包含藥物學可接受的賦形劑或載體且為適 合于經瘤區給藥的劑型，其中在瘤區給藥時，所述藥物組合物中二鹽酸奎寧的濃度為0.05-0.5M，優選為0.15-0.4M，更優選為0.2-0.3M。
[0008] 根據本發明的再一個方面，其提供一種治療腫瘤的方法，其包括向有此需要的個 體瘤區給藥包含二鹽酸奎寧和藥物學上可接受的賦形劑或載體的藥物組合物，其中所述藥 物組合物為適合于經瘤區給藥的劑型，且在所述瘤區給藥時，所述藥物組合物中二鹽酸奎 寧的濃度為0.05-0.5M，優選為0.15-0.4M，更優選為0.2-0.3M。
[0009] 在本發明的范圍內，在瘤區給藥時，所述藥物組合物的給藥體積不小于欲處理之 瘤體體積的70%、優選為不小于110%。
[0010] 在本發明的范圍內，所述藥物學上可接受的賦形劑或載體包括水、水可混溶性有 機溶劑或它們的混合物，其中所述水可混溶性有機溶劑包括W下之一種或多種：乙醇、丙二 醇、PEG、異丙醇。根據本發明的藥物組合物不包含諸如烏拉坦和安替比林等因副作用較強 而被禁止或者限制使用的藥物成分。
[0011] 在本發明的范圍內，除二鹽酸奎寧和藥物學上可接受的賦形劑或載體外，所述組 合物還可W進一步包含止痛劑、其他抗腫瘤藥物、和/或增效劑。
[0012] 在本發明的范圍內，所述腫瘤包括惡性腫瘤和良性腫瘤，所述惡性腫瘤例如乳腺 癌、肝癌、膜腺癌、甲狀腺癌、前列腺癌、肺癌、頭頸癌、結腸癌、鼻咽癌等各種惡性實體腫瘤， 而所述良性腫瘤包括各種良性實體腫瘤，例如乳腺瘤、肝瘤、甲狀腺瘤、前列腺瘤等。
[0013] 根據本發明的實施方案與現有技術相比具有W下優點：與現有的手術和放射線治 療相比，顯示出同樣髙效卻更加友好的"治療-患者身體"關系(對身體擾動更小）；與現有的 全身用藥治療相比，可W在最小化的毒副作用下，顯著性地提高療效;與現有的局部用藥、 尤其是硬化劑(例如無水乙醇)治療相比，與病變周圍組織間的相容性更高，且療效更好。
[0014] W下將參考附圖對本發明進行更為詳細的說明。
【附圖說明】
[0015] 圖1是二鹽酸奎寧注射劑的注射濃度-抑瘤率關系曲線，其中橫坐標X為瘤區注射 濃度(4 X 1 〇XyM)的指數(X)，而縱坐標Y為動物實驗中測出的抑瘤率(Y% )。
【具體實施方式】
[0016] 在本發明的范圍中，藥物學上可接受的賦形劑(或者溶媒)可W是水、水可混溶性 有機溶劑、或者包含水和水可混溶性有機溶劑的溶媒系統。水可混溶性有機溶劑包括W下 之一種或多種：乙醇、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、異丙醇。其中PEG可任選使用分子量小于600 的 PEG,例如PEG200、PEG300 和 PEG400 等。
[0017] 在本發明的范圍內，除二鹽酸奎寧和藥物學上可接受的賦形劑外，所述組合物還 可W進一步包含止痛劑、其他抗腫瘤藥物和/或增效劑。
[0018] 所述止痛劑可W是本領域技術人員已知的任意合適者，W減輕患者的疼痛感，例 如苯甲醇、鹽酸普魯卡因、=氯叔下醇、鹽酸利多卡等。
[0019] 所述其他抗腫瘤藥物可W是本領域技術人員已知的任意合適者，W進一步增強抗 腫瘤活性，例如包括阿霉素、5-氣喀晚、吉西他濱、順銷、氯哇、伯氨哇、青葛素及其衍生物 等。
[0020] 在本發明的范圍內，除二鹽酸奎寧和藥物學上可接受的賦形劑外，所述組合物還 可W進一步包含增效劑。所述增效劑可W是本領域技術人員已知的任意合適者，W進一步 增強治療腫瘤效果，例如包括硬化劑和增活劑。
[0021] 所述硬化劑可W是本領域技術人員已知的任意合適者，加入它W促進腫瘤的壞 死、縮小和纖維化，其例如可W是聚桂醇、魚肝油酸鋼、乙醇胺油酸醋、聚多卡醇和平陽霉素 等。
[0022] 本發明中，術語"增活劑"是指活性相比較小甚至基本上沒有(例如在動物實驗中 的抑瘤率小于40%)但可W用W增加其它藥物抗瘤活性的物質，包括免疫佐劑。所述免疫佐 劑可W是本領域技術人員已知的任意合適者，加入它W促進患病區內相關的有益于治療腫 瘤的抗原的活動，其例如可W是無機佐劑，如氨氧化侶、明抓等;微生物及其產物如分枝桿 菌(結核桿菌、卡介苗）、短小桿菌、百日咳桿菌、內毒素、細菌提取物(胞壁酷二膚)等;合成 佐劑，如人工合成的雙鏈多聚核巧酸(雙鏈多聚腺巧酸、尿巧酸）、左旋咪挫、異丙肌巧等;油 劑，如費氏佐劑、花生油乳化佐劑、礦物油、植物油等;免疫刺激劑(卡介苗、棒狀桿菌、內毒 素、海藻糖、胸腺膚、0K432等）；細胞因子，如干擾素、白細胞介素、腫瘤壞死因子、轉化生長 因子、集落刺激因子、趨化因子、胸腺素等;異種抗原，如滅活鏈球菌、人紅細胞膜抗原、腫瘤 浸潤淋己細胞、腫瘤疫苗等。
[0023] 術語"瘤區給藥"是指將藥物直接給藥至包括瘤體及瘤周的瘤區。瘤區給藥操作可 W通過諸多方法實現，例如注射、導管引入、動脈灌注等。在瘤區給藥時，根據本發明的藥物 組合物為適合于瘤區給藥的劑型，例如可W是注射劑等，且二鹽酸奎寧在該瘤區給藥的藥 物組合物中的濃度為0.05-0.5M(Mol/L)，優選為0.15-0.4M，更優選為0.2-0.3M。另外，在瘤 區給藥時，所述藥物組合物的給藥體積不小于欲處理之瘤塊體積的70%、優選為不小于 110%，W使包含二鹽酸奎寧的藥物組合物能夠浸潤瘤體及其周圍區域，實現更高的抗腫瘤 作用。如果待處理腫瘤的體積足夠小，則其體積即為上述之欲處理之體積。在腫瘤體積較大 時，則需分作多個部份分批用藥，則該部份體積即為上述之欲處理之體積。
[0024] 用于本發明之應用和方法中的經瘤區給藥的藥物組合物，W注射劑為例，可按照 W下方法來制備。
[0025] 方法一:對于所需濃度在水溶濃度范圍內的固相二鹽酸奎寧，例如濃度小于0.35M 的二鹽酸奎寧，W及任選存在的水溶性強的其止痛劑、其他抗腫瘤藥物和/或增效劑，將他 們直接加入注射用水即可獲得相應的注射劑。
[0026] 方法二：對于所需濃度在水溶濃度范圍之外的固相二鹽酸奎寧，例如濃度大于 0.35M的二鹽酸奎寧，W及任選存在的水溶性差的止痛劑、其他抗腫瘤藥物和/或增效劑，貝U 先配制所需的溶媒系統(例如9%的乙醇溶液），再將上述固體物質加入該溶媒系統中，即可 獲包含所需濃度的二鹽酸奎寧的注射劑。
[0027] 方法當需加入難溶于水的止痛劑、其他抗腫瘤藥物和/或增效劑時，則例如可 按W下方法來制備：
[00%] a.配制二鹽酸奎寧水溶液，或配制所需