一種含有銀杏內酯b和非肽類凝血酶抑制劑的藥物組合物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種含銀杏內醋B的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 達比加群醋是最前沿的新一代口服抗凝藥物直接凝血酶抑制劑值TIs),化學名 稱：e-丙氨酸，N-[[2-[[[4-[[[(己氧基）幾基]氨基]亞氨基甲基]苯基]氨基]甲 基]-1-甲基-IH-苯并咪挫-5-基]幾基]-N-2-喀晚-，乙醋，甲橫酸鹽。化學分子式： C34H41N7O擊H4O3S，用于預防非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞。預防存在W下一個或多 個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE):先前曾有卒中、短暫性 腦缺血發作或全身性栓塞；左屯、室射血分數<40% ;伴有癥狀的屯、力衰竭，紐約屯、臟病協會 (NYHA)屯、功能分級> 2級；年齡> 75歲；年齡> 65歲，且伴有W下任一疾病：糖尿病、冠屯、 病或高血壓。
[0003] 臨床研究表明，應用達比加群醋有不良反應，最常見的不良反應是出血，其他主要 是胃腸反面的副作用，包括消化不良、惡屯、、上腹部疼痛、消化道出血及腹瀉等，還有導致屯、 肌梗死的可能性。
[0004] 在一項關于達比加群醋在房顫患者中預防卒中和SEE的效果的關鍵研究中，共計 12, 042例患者接受達比加群醋治療。其中6, 059例患者接受達比加群醋每次150mg、每日 兩次的治療，5, 983例患者接受每次llOmg、每日兩次的治療。共有22%接受卒中或沈E預 防的房顫患者（最長治療時間達3年）出現不良反應。最常報告的不良反應是出血，大約 16. 5%接受卒中和沈E預防治療的房顫患者發生不同程度的出血。雖然臨床試驗中發生頻 率很低，但大出血或嚴重出血仍有可能發生，任何位置的出血有可能會導致殘疾、危及生命 或致命性結果。
[0005] 因此，如何在保證治療效果的情況下，減少達比加群醋的使用W降低副作用亟待 解決。
[0006] 銀杏內醋B是從天然藥物銀杏葉中提取的活性成分，其副作用小，活性強，是迄今 發現的最強的血小板活化因子括抗劑，可W用于抗凝血，但是價格高，臨床使用的成本太 局。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的在于克服非膚類凝血酶抑制劑如達比加群醋在單用于抗凝血產生 的副作用而研制出的一種具有協同作用的新的藥物組合物。
[0008] 本發明提供了一種含銀杏內醋B的藥物組合物，其特征在于：它含有銀杏內醋B和 凝血酶抑制劑。
[0009] 其中，所述的凝血酶抑制劑為非膚類凝血酶抑制劑。所述的非膚類凝血酶抑制劑 為達比加群醋。
[0010] 優選地，所述原料的重量配比為：銀杏內醋Bl-20份和達比加群醋50-500份。進 一步優選地，所述原料的重量配比為：銀杏內醋B5-15份和達比加群醋100-400份。更進一 步優選地，所述各原料的重量配比為：銀杏內醋B8-12份和達比加群醋150-300份。再進一 步優選地，銀杏內醋BlO份和達比加群醋200份。
[0011] 本發明還提供了一種制備前述的藥物組合物的方法，它包括W下步驟：
[0012] Sl :按組份及重量比稱取原料銀杏內醋B和凝血酶抑制劑；
[0013] S2:將原料混合后，加入藥學上可接受的輔料制備成藥學上常用的藥物制劑。
[0014] 其中，所述的藥學上可接受的輔料包括：淀粉、預膠化淀粉、乳糖、薦糖、滑石粉、糊 精、環糊精、微晶纖維素、交聯簇甲基纖維素鋼、簇甲基淀粉鋼、低取代徑丙基纖維素、交聯 聚維酬、葡萄糖、葡甲胺、硬脂酸儀、右旋糖酢、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨 醇、木糖醇、纖維植物油、苯甲酸鋼、水楊酸鋼、鹽酸、構祿酸、構祿酸納、憐酸二氨鋼、憐酸氨 二鋼、明膠、卵憐脂、維生素 C中的一種或是幾種。
[0015] 其中，所述的藥物制劑包括：片劑、膠囊劑、軟膠囊、口服液、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、 散劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、貼劑、滴劑、噴霧劑、霜劑、混懸劑、町劑、乳劑、水針劑、粉針 劑、祀向制劑、緩釋制劑、控釋制劑。
[0016] 本發明還提供了前所述的藥物組合物在制備抗凝血藥物中的用途。
[0017] 本發明還提供了銀杏內醋B與凝血酶抑制劑聯合用藥在制備抗凝血藥物中的應 用。
[001引其中，所述的凝血酶抑制劑為非膚類凝血酶抑制劑。所述的非膚類凝血酶抑制劑 為達比加群醋。
[0019] 優選地，所述原料的重量配比為：銀杏內醋B1-20份和達比加群醋50-500份。進 一步優選地，所述原料的重量配比為：銀杏內醋B5-15份和達比加群醋100-400份。更進一 步優選地，所述各原料的重量配比為：銀杏內醋B8-12份和達比加群醋150-300份。再進一 步優選地，銀杏內醋BlO份和達比加群醋200份。
[0020] 本發明提供的藥物組合物，因其中含有銀杏內醋B和達比加群醋活性成分，可W 通過不同的作用機制抗凝血，銀杏內醋B能顯著促進達比加群醋的抗凝血功能兩者具有 協同增效的作用，臨床使用可W減少凝血酶抑制劑藥量、增加藥效，降低成本，減少副作用， 為臨床研究提供了更好的選擇。
[0021] 本發明藥物組合物配方新穎、組分簡單、作用機制明確、且療效顯著、不易產生耐 受性，可實現工業化大生產。
[0022] 本發明將銀杏內醋B與達比加群醋聯合使用，二者可W發揮協同增效作用，抑制 血小板聚集、抗凝血的效果優良，臨床應用時可W降低達比加群醋的用量，進而減少其大量 使用帶來的副作用，還可W降低銀杏內醋B的使用量，降低成本，臨床應用前景優良。
[0023] 顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離 本發明上述基本技術思想前提下，還可W做出其它多種形式的修改、替換或變更。
[0024] W下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說 明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于W下的實例。凡基于本發明上述內容 所實現的技術均屬于本發明的范圍。
【具體實施方式】
[0025] 本發明所述的銀杏內醋B單體化合物，可W通過購買市售產品得到，或通過將銀 杏內醋在現有方法上進行分離純化制得；達比加群醋亦可通過購買市售產品得到，亦或通 過現有方法合成而得。經檢驗，所有單體化合物均與相應對照品結構相符，且經HPLC檢測 其純度均在95% W上。 陽0%] 實施例1
[0027] 銀杏內醋BlO份 陽02引達比加群醋200份
[0029] 藥學上可接受的常規輔料
[0030] 將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成丸劑。 陽0川實施例2 陽0巧銀杏內醋B5份 陽03引達比加群醋400份
[0034] 藥學上可接受的常規輔料
[0035] 將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成膠囊劑或 軟膠囊劑。
[0036] 實施例3
[0037] 銀杏內醋B20份 陽03引達比加群醋50份
[0039] 藥學上可接受的常規輔料
[0040] 將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成片劑。 W41] 實施例4 陽0創銀杏內醋B15份 陽0創達比加群醋100份
[0044] 藥學上可接受的常規輔料
[0045] 將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成口服液。
[0046] 實施例5
[0047] 銀杏內醋BlO份 W48] 達比加群醋300份
[0049] 藥學上可接受的常規輔料
[0050] 將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成滴丸劑。 陽0川 實施例6 陽05引銀杏內醋B12份 陽05引達比加群醋150份 [0054] 藥學上可接受的常規輔料 陽化5] 將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成噴霧劑。
[0056] 實施例7
[0057] 銀杏內醋Bl份 陽05引達比加群醋500份
[0059] 藥學上可接受的常規輔料
[0060] 將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成水針劑或 粉針劑。 W61] 實施例8 陽0創銀杏內醋BlO份 陽06引達比加群醋200份
[0064] 藥學上可接受的常規輔料 陽0化]將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成緩釋制劑 或控釋制劑。
[0066] 實施例9
[0067] 銀杏內醋BlO份 W側達比加群醋200份
[0069] 藥學上可接受的常規輔料
[0070] 將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成祀向制 劑。 陽0川 實施例10 陽〇巧銀杏內醋Bio份 陽07引達比加群醋200份
[0074] 藥學上可接受的常規輔料
[00巧]將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成顆粒劑或 混懸劑。
[0076] W下用試驗例的方式來說明本發明的有益效果：
[0077] 試驗例1銀杏內醋B與非膚類凝血酶抑制劑組合物抑制家兔血小板聚集作用實 驗研究
[0078] 1材料與方法 陽0巧]1. 1實驗動物
[0080] 日本大耳白兔128只，體重（2. 0 + 0. 2)kg，雌雄各半，由重慶醫科大學實驗動物中 屯、提供[動物合格證號：XCXK (渝）20020001]。
[0081] 1.2實驗藥物 陽0間銀杏內醋B(自制）、達比加群醋（自制），組合物1(銀杏內醋B:達比加群醋= 10:200)、組合物2 (銀杏內醋B:達比加群醋=1:50)、組合物3 (銀杏內醋B:達比加群醋 =1:500)、組合物4(銀杏內醋B:達比加群醋=20:50)、組合物5 (銀杏內醋B:達比加群 醋=20:500)、組合物6 (銀杏內醋B:達比加群醋=5:100)、組合物7 (銀杏內醋B:達比加 群醋=5:400)、組合物8 (銀杏內醋B:達比加群醋=1