一種小檗堿與辛伐他汀的藥物組合物及其用圖
【技術領域】
[0001] 本發明設及復方藥物領域中的一種小築堿與辛伐他汀的藥物組合物及其用途。
【背景技術】
[0002] 鹽酸小築堿，分子式:C20出沁1N04 ? 2也0分子量:407.85。鹽酸小築堿又名鹽酸黃連 素，屬于原小築堿型生物堿中的異哇嘟類生物堿，在我國傳統用藥中鹽酸小築堿具有悠久 應用歷史，是從毛賞科黃連屬植物黃連的根狀莖及其它藥用植物中提取的主要有效成分， 具有廣譜抗菌作用，目前臨床上主要用于腸道感染與腹瀉的治療，其療效確切，副作用較 少。現代藥理學研究證實鹽酸小築堿除具有調節消化道菌群失調作用外，還具有降血糖、降 血脂、抗血小板聚集、抗屯、律失常、改善充血性屯、力衰竭等藥理作用。各種臨床的n型糖尿 病及高脂血癥病例治療報告顯示，鹽酸小築堿具有顯著的降血糖、改善糖尿病并發癥及降 血脂的藥理作用和確切的臨床療效。
[0003] 辛伐他汀是臨床上常用的經典降血脂藥物，分子式為:C2出38〇5,分子量為:418.57。 本品為HMG-CoA還原酶抑制劑(徑甲基戊二酷輔酶A還原酶抑制劑）。口服吸收后的水解產物 辛伐他汀酸在體內競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶----徑甲基戊二酷輔酶A還原 酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加。辛伐他汀經口服后對肝臟有高 度的選擇性，其在肝臟中的濃度明顯高于其他非祀性組織，辛伐他汀的大部分經肝組織吸 收，主要作用在肝臟發揮，隨后從膽汁中排泄。只有低于5% 口服劑量的辛伐他汀活性結構在 外圍中發現，而其中95%可與血漿蛋白結合。研究發現，辛伐他汀能降低血膽固醇和低密度 脂蛋白膽固醇水平，中度降低血清甘油=醋和增高血高密度脂蛋白水平。由此對動脈粥樣 硬化和冠屯、病的防治產生作用。臨床用于對高膽固醇血癥(包括原發性高膽固醇血癥和純 合子家族性高膽固醇血癥）的治療。本品還可W用于冠屯、病的防治，減少冠屯、病的死亡危險 性)減少非致死性屯、肌梗死的危險性)減少腦卒中和短暫性腦缺血的危險性等，是目前國際 上最流行的調血脂藥物。
[0004] 但是小築堿用于降血糖、降血脂的每日人用劑量較大，常常需要達到每人每日 ISOOmgW上，服用不便。因此，研制開發一種低劑量小築堿藥物組合物是目前亟待解決的新 課題。
【發明內容】
[000引本發明的目的在于提供一種小築堿與辛伐他汀的藥物組合物及其用途，該藥物組 合物具有單位劑量中小築堿和辛伐他汀的用量少，小築堿與辛伐他汀可產生協同降糖作用 等特點。
[0006]本發明的目的是運樣實現的：一種小築堿和辛伐他汀的藥物組合物，所述藥物組 合物中，所述小築堿與辛伐他汀的重量比為1:1-3.5:1;所述小築堿與辛伐他汀的重量比為 1:1-3:1;所述小築堿與辛伐他汀的重量比為1:1-2.5:1，優選的所述小築堿與辛伐他汀的 重量比為1:1-2.25:1，更優選的所述小築堿與辛伐他汀的重量比為1.5:1-2.25:1;單位劑 量的所述藥物組合物中，所述小築堿的含量為10-300mg;單位劑量的所述藥物組合物中，所 述小築堿的含量為11.25-200mg，優選的所述小築堿的含量為11.25-lOOmg;所述的小築堿 選自小築堿、小築堿鹽酸鹽、小築堿硫酸鹽;所述的藥物組合物用于預防或治療糖尿病或高 血脂癥;所述的藥物組合物為通過口服給藥的藥物組合物。所述的藥物組合物選自片劑、膠 囊劑、口服溶液劑、散劑、顆粒劑;一種小築堿和辛伐他汀在制備用于預防或治療糖尿病的 藥物中的應用;所述的糖尿病包括I型糖尿病和II型糖尿病。
[0007] 本發明的要點在于提供了一種一種小築堿與辛伐他汀的藥物組合物及其用途，其 原理是：（0相比于小築堿和辛伐他汀各自單獨給藥，小築堿和辛伐他汀聯合給藥后，小築 堿血藥濃度明顯提高，辛伐他汀濃度稍有提升，相比之下，小築堿變化更加明顯；（2)小築堿 和辛伐他汀聯合給藥后產生了協同的降糖效果。
[0008] -種小築堿與辛伐他汀的藥物組合物及其用途與現有技術相比，該藥物組合物具 有用于降糖等用途時小築堿和辛伐他汀的用量少、服用順應性好等優點，將廣泛的應用于 藥物制劑及其應用領域中。
【附圖說明】
[0009] 圖1為小築堿單用及小築堿與辛伐他汀合用時小築堿的藥時曲線圖。
[0010] 圖2為辛伐他汀單用及小築堿與辛伐他汀合用時辛伐他汀酸的藥時曲線圖。
[0011] 圖3為辛伐他汀單用及小築堿與辛伐他汀合用時辛伐他汀的藥時曲線圖。
【具體實施方式】
[0012] 實施例一 鹽酸小築堿-辛伐他汀聯合用藥藥動學考察 1、藥液配制 1.1小築堿混懸液:稱取定量的鹽酸小築堿，置于0.5 %的CMC-Na水溶液中，攬拌使分 散均勻，得鹽酸小築堿樣品混懸液。
[0013] 1.2辛伐他汀混懸液:稱取定量的辛伐他汀，置于0.5 %的CMC-化水溶液中，攬拌 使分散均勻，得辛伐他汀樣品混懸液。
[0014] 2、實驗設計方案 2.1辛伐他汀對照組 體重為220±20 g的SD雌性大鼠6只，實驗前禁食至少12 h，自由飲水。灌胃給予辛伐他 汀混懸液，給藥劑量為40 mg/kg，在給藥后 10 min，20 min，30 min，45 min，l，2,3,4,6,8， 12，24，36，48h后眼眶取血30化I，置肝素化的離屯、管中，經離屯、，取上清液轉移至干凈離屯、 管中，-20 °C冷凍保存。
[001引 2.2 BBR對照組 體重為220±20 g的SD雌性大鼠6只，實驗前禁食至少12 h，自由飲水。灌胃給予小築堿 混懸液，給藥劑量為90 mg/kg，在給藥后 10 min，20 min，30 min，45 min，l，2,3,4,6,8，12， 24,36,4化后眼眶取血30化I，置肝素化的離屯、管中，經離屯、，取上清液轉移至干凈離屯、管 中，-20 °C冷凍保存。
[0016] 2.3 BBR -辛伐他汀聯合給藥組 體重為220±20 g的SD雌性大鼠6只，實驗前禁食至少12 h，自由飲水。分別灌胃給予鹽 酸小築堿和辛伐他汀混懸液，給藥劑量分別為90 mg/kg和40 mg/kg，在給藥后10 min,20 min，30 min，45 111111，1，2,3,4,6,8，12,24,36,4化后眼眶取血30化1，置肝素化的離屯、管中， 經離屯、，取上清液轉移至干凈離屯、管中，-20 °C冷凍保存。
[0017] 3、血漿樣品的分析方法 3.1、血漿樣品的預處理 取50iU血漿于1.5ml EP管中，加入SOiil內標（混標），再加入ISOiil乙臘，滿旋混合5 min,15000巧m離屯、5 min,取上清液于1.5ml EP管中，15000 ;rpm再次離屯、5 min,取上清進 樣進行LC-MS/MS分析。
[0018] 3.2、色譜條件 色譜柱為 Agilent Poroshell 120 EC-C18 柱（4.6 X 50 mm, 2.7 Ml);保護柱： Gemini Cis柱(4.0 mmX3.0 mm);流動相B為乙臘，A為IOmM醋酸錠（甲酸調節PH至4.5)，梯 度洗脫;流速:0.8 mL/min;柱溫:35 °C。
[0019] 表1超高效液相色譜梯度條件
3.3質譜條件 AB Sciex Q-Trap-4500S重四極桿串聯質譜儀；電噴霧電離巧SI)接口；ESI源根據出 峰順序分別采用正離子、負離子和正離子電離方式；用于定量分析的離子反應、解簇電壓 DP、碰撞能量CE、溫度TEM、離子噴射電壓IV和源內氣體壓力GSl，GS2,氣簾氣CUR(化）等質 譜參數經過一系列的優化，最終各個分析樣品和內標的反應條件見表2,掃描方式為多重反 應監測模式。
[0020] 表2多反應監測的轉變和優化LC-MS/MS條件
3.4分析方法確證 方法的專屬性:分別取6只大鼠混合的空白血漿0.3 mL，按"血漿樣品的分析方法"項下 操作，進樣扣1，得色譜圖A;將一定濃度的（1)鹽酸小築堿標準溶液和內標四氨己馬汀溶液； (2)辛伐他汀酸和內標洛伐他汀酸；（3)辛伐他汀和內標洛伐他汀加入空白血漿中，依同法 操作，得色譜圖B;取給藥后收集的血漿樣品，依同法操作，得色