高純度的頭孢他啶粉針劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，更具體而言，涉及一種高純度的頭抱他巧粉針劑及其 制備方法。
【背景技術】
[0002] 頭抱他巧是臨床上應用極廣泛的第H代頭抱菌素，1984年由英國葛蘭素公司開 發。頭抱他巧抗菌譜廣，對多數革蘭氏陽性菌和陰性菌有效。例如，對大腸埃希菌、肺炎桿 菌等腸桿菌科細菌和流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌等有高度抗菌活性；對硝酸鹽陰性桿菌、 產堿桿菌等亦有良好抗菌作用；肺炎球菌、溶血性鏈球菌等革蘭陽性球菌對本品高度敏感。 但本品對葡萄球菌僅具中度活性，腸球菌和耐甲氧西林葡萄球菌則往往對本品耐藥。本品 對消化球菌和消化鏈球菌等厭氧菌具一定抗菌活性，但對脆弱擬桿菌抗菌作用差。
[000引藥典（例如歐洲藥典、中國藥典）規定的藥用頭抱他巧原料為；結構式（I)的頭 抱他巧的含量不低于95%，雜質化巧含量不高于0. 12%，雜質頭抱他巧聚合物含量不高于 0. 30%，其它雜質總含量不高于2. 0%。因此，可W說，藥用的頭抱他巧實際上含有效組分 (結構式（I)的頭抱他巧）W及相關雜質。
[0004]
[0005] 頭抱他巧的結構式（I)
[0006] 藥品從工廠生產出來直至給患者使用，需要一個過程。藥品在放置過程中，有效組 分逐漸失效，含量降低，而雜質含量升高。為了保證藥品的有效性和安全性，藥典對藥品均 有嚴格的效期規定及存放條件規定。穩定性好的藥品，其效期長，療效穩定，且安全性非常 商。
[0007] 目前據報道，生產出來的頭抱他巧原料藥，雜質化巧含量一般在0.08~ 0. 12wt%，雜質頭抱他巧聚合物含量在0.08~0.3wt%，其它雜質總含量為0.8~ 2. Owt %，頭抱他巧純度為98. 0~99. Owt %，特別是雜質頭抱他巧甲醋含量在0. 5wt %左 右。現在市面上作為藥品銷售的頭抱他巧制劑，為了保證藥品在效期內的安全性及療效，藥 典規定頭抱他巧制劑的效期為兩年，存放條件為陰涼庫，即2(TC W下，送給藥品流通帶來居 多不便。現在市面上的頭抱他巧原料和制劑，均存在雜質含量偏高、穩定性偏差等問題，在 存放過程中，其雜質變化較快，特別是超出儲存條件時，雜質含量經常會超出限度要求，女口 頭抱他巧聚合物達到0. 3wt % W上，雜質化巧超過0. 12wt %，其它雜質總量超過2. Owt %， 送些含有較多雜質的頭抱他巧，對藥品的療效和安全性有較大影響，如容易出現過敏反應， 藥效降低、安全性降低。
[0008] US 4, 659, 813公開了一種頭抱他巧的純化方法，該方法是，在約5~15°C的溫度 下，抑為約5. 5~約6. 5的頭抱他巧水溶液，用酸調節其抑為約4. 0~約4. 7,并在結晶過 程中通過控制酸的加入，使抑保持在約4. 0~約4. 7,從而析出頭抱他巧。雖然送種方法對 提高產品純度有一定幫助，但按照此方法，拿市面流通普通的頭抱他巧，即使按此方法精制 10次W上，仍得不到純度達到99. 5% W上的頭抱他巧。
【發明內容】
[0009] 因此，本發明的一個目的在于提供了一種高純度的頭抱他巧粉針劑，其穩定性極 好，安全性好，藥品的效期比現有頭抱他巧粉針劑延長50% W上。本發明首次生產出了送種 高純度的頭抱他巧粉針劑，其抗菌活性高，穩定性大大提高了，效期延長了 1年W上，安全 性更可靠。
[0010] 本發明的另一目的在于提供一種上述高純度的頭抱他巧粉針劑的制備方法。
[0011] 根據本發明，本發明提供的高純度的頭抱他巧粉針劑，其特征是，每支劑量可W為 0.5g、Ig或2g，其包含頭抱他巧原料藥，該頭抱他巧原料藥的結構式（I)的頭抱他巧含量為 99. 70wt %~99. 95wt %，雜質化巧含量為0.0 Olwt %~0. 05wt %，雜質頭抱他巧聚合物含 量為0.0 Olwt %~0. 05wt %，雜質頭抱他巧甲醋含量為0. 05wt % W下，其他雜質總含量為 0. 03wt % ~0. 30wt %。
[0012] 所述的雜質頭抱他巧甲醋：
[0013]
[0014] 所述的其他雜質包括：雜質A ( O 2-頭抱他巧）、雜質B (E-頭抱他巧）、雜質C (7-氨 基-3-化巧甲基-3-頭抱菌素-4-駿酸）和雜質D (頭抱他巧叔了醋等，
[001引雜質A(02-頭抱他巧）；
[0016]
[0017] 雜質B(E-頭抱他巧）：
[0018]
[0019] 雜質C (7-氨基-3-化巧甲基-3-頭抱菌素-4-駿酸）；
[0020]
[0021] 雜質D (頭抱他巧叔了醋）；
[0022]
[0023] 送種高純度的頭抱他巧粉針劑可W僅包含頭抱他巧原料藥，還可W進一步包含助 溶劑，例如碳酸鋼或精氨酸。當頭抱他巧粉針劑包含頭抱他巧原料藥和助溶劑，頭抱他巧原 料藥和助溶劑之間的重量比可W為10:1~1:1 (w/w)。
[0024] 所述頭抱他巧原料藥，按中國藥典2010版規定的測定方法，按重量計，結構式（I) 的頭抱他巧含量優選為99. SOwt%~99. 95wt%，雜質化巧含量為0.0 Olwt%~0. 02wt%， 雜質頭抱他巧聚合物含量為0. 00 Iwt %~0. 02wt %，雜質頭抱他巧甲醋含量為0. 05wt % W 下，其他雜質總含量為0. 〇3wt%~0. 20wt%。
[0025] 按中國藥典規定的測定方法，測定結構式（I)的頭抱他巧純度和有關物質（即 雜質頭抱他巧甲醋及其他雜質，包含雜質A( O 2-頭抱他巧）、雜質B(E-頭抱他巧）、雜質 C (7-氨基-3-化巧甲基-3-頭抱菌素-4-駿酸）和雜質D (頭抱他巧叔了醋等））、雜質化 巧、雜質頭抱他巧聚合物含量，測定方法概述如下：
[002引（1)頭抱他巧純度和有關物質測定方法：取待測品，精密稱定，用流動相A溶解并 稀釋成每1ml約含頭抱他巧Img的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置 100mL量瓶中，用流動相A稀釋至刻度，作為對照溶液。按照高效液相色譜法（中國藥典 2005年版二部附錄V D)測定，用十八烷基娃焼鍵合硅膠為填充劑；流動相A為己臘-磯酸 鹽緩沖溶液（取22. 6g磯酸二氨倭加水溶解并稀釋至1000 ml,用10 %的磯酸溶液調節抑 值至3. 9) (7:93);流動相B為己臘-磯酸鹽緩沖溶液（取22. 6g磯酸二氨倭加水溶解并 稀釋至1000ml，用10%的磯酸溶液調節抑值至3. 9) (14:86);柱溫；35°C ;流速為每分鐘 1.0ml ;檢測波長為255皿。按如下表1線性梯度洗脫。理論培板數按頭抱他巧峰計算不低 于5000,頭抱他巧與其相鄰雜質峰W及各相鄰雜質峰之間的分離度均應不小于1. 5,否則 應適當調整流動相各組成的比例和檢測器靈敏度。取對照溶液IOy 1注入液相色譜儀，調 節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%。精密量取供試品溶液和對照溶 液各10 y 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，用自身對照法計算單個雜質和總雜質含量 W及頭抱他巧的純度。
[0027] 表1梯度洗脫程序表
[0028]
[0029] (2)雜質化巧測定法按照高效液相色譜法（中國藥典二部附錄V D)測定。
[0030] 色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基娃焼鍵合硅膠為填充劑；W己 臘-0. 25mol/L磯酸二氨倭溶液（取磯酸二氨倭57. 5158g，用水溶解并稀釋至2000ml)-水 (300 ;100 ;600)用氨溶液調節抑值至7. 0為流動相；流速為每分鐘1.0ml ;檢側波長為 254nm。理論培板數應不低于3000。取化巧對照品溶液20 U 1注入液相色譜儀，計算數次進 樣結果，其相對標準偏差不得超過3. 0%。
[0031] 化巧對照品溶液的制備精密稱取化巧約Ig,置100mL量瓶中，加水溶解并稀釋至 刻度，搖勻，精密量取IOml,置另一 100mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，于15°C W下膽 存。臨用前精密量取2ml，置200ml量瓶中，加 pH 7.0磯酸鹽緩沖液（稱取無水磯酸氨二鋼 5. 68g、磯酸二氨鐘3. 63g，加水溶解并稀釋至1000 ml)稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。
[0032] 測定法精密稱取待測品約660mg，置100mL量瓶中，加上述抑7. 0磯酸鹽緩沖液溶 解并稀釋至刻度（于15C W下膽存，1小時內進樣完畢），搖勻，精密量取20 U 1注人液相色 譜儀，記錄色譜圖；另取化巧對照品溶液，同法測定。按外標法計算出待