含有dpp-ⅳ抑制劑的用于預防和治療腎臟疾病的組合物的制作方法
【專利說明】含有DPP-1V抑制劑的用于預防和治療腎臟疾病的組合物 【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種用于預防或治療腎臟疾病的組合物。 【【背景技術】】
[0002] 腎臟是一種維持身體穩態的重要器官。其控制體液體積、血液離子濃度和pH;分泌 廢棄物，特別是例如代謝廢物、毒素和藥物;并進行血壓控制、代謝和內分泌功能。并且，其 通過激活維生素 D來促進小腸內的鈣吸收，且其參與多種激素合成。
[0003] 腎臟疾病意指一種由于腎臟不能正常執行分泌、控制、代謝和內分泌功能而導致 的腎臟整體功能降低或異常的狀態。由腎臟損傷導致的功能減退特別會引起腎臟增大和相 關結構、腎臟萎縮、體液體積改變、電解質失衡、代謝性酸中毒、氣體交換紊亂、抗感染功能 障礙和尿毒素積累。
[0004] 根據其進展，腎臟疾病被分類為急性腎衰竭和慢性腎衰竭;或者根據病因，腎臟疾 病被特別分類為由于血管復合物(vascular complex)的沉積而導致的腎小球腎炎、伴隨糖 尿病的糖尿病腎病或伴隨高血壓的高血壓性腎病、由于藥物給藥例如給藥抗生素或抗癌藥 以及細菌感染而導致的中毒性腎病。
[0005] 與腎臟疾病起因的類型無關，當由于腎臟病癥的慢性進展而導致的腎小球濾過率 降低至低于50%時，在多數情況下腎小球濾過率持續減少，最終發生晚期腎衰竭，并且在嚴 重情況下由于并發癥(特別例如血液異常、神經并發癥、胃腸道并發癥、感染或骨發育不全） 而可能導致死亡。
[0006] 腎臟疾病在世界范圍內每年都有增加，并且因為沒有癥狀或癥狀難以識別而常在 疾病發展到晚期腎衰竭時才被發現。根據向USRDSOJnited States Renal Data System，美 國腎數據系統)報告的對醫療保障(Medicare)受益者的分析，晚期腎衰竭的流行率從2000 年的2.7 %增加到了2009年的8.5 %。在韓國，據報道晚期腎衰竭的患者在2010年總共為 37.1 %，與2006的數據比較其以每年平均8.2%的速度增加。這些現象與由于肥胖患者和糖 尿病患者的增加而導致的糖尿病腎病的增加密切相關。
[0007] DPP-IV(二肽基肽酶-IV)是一種蛋白質，其也被稱為腺苷脫氨酶復合蛋白2或 ⑶26,并且其由DPP-IV基因編碼。DPP-IV被報道參與免疫應答，且已知其通過參與GLP-I (胰 高血糖素樣肽-1)的降解而在糖代謝中發揮重要作用，所述GLP-I促進胰島素分泌并抑制胰 高血糖素分泌。據報道DPP-IV在腎近端小管細胞、腎小球基底膜和足細胞中分布較多。DPP-IV抑制劑具有通過抑制GLP-I的降解以維持其活性來降低血糖水平的功能，并且DPP-IV抑 制劑目前被用作抗糖尿病劑，因為其沒有誘發低血糖癥的副作用。 【
【發明內容】
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[0008] 【技術問題】
[0009] 本發明提供一種用于預防或治療腎臟疾病的有效組合物。
[0010]【技術方案】
[0011]本發明人發現一種DPP-IV抑制劑DA1229表現出預防或治療腎臟疾病的效果，并完 成了本發明。
[0012]本發明提供一種用于預防或治療腎臟疾病的藥物組合物，其包含:作為活性成分 的由以下化學式1所表示的化合物、其光學異構體、其藥學上可接受的鹽或者其水合物或溶 劑合物。
[0013][化學式1]
[0015] (其中，分別地，X是OR1，且R1是C1-C5低級烷基）
[0016] 化學式1中的R1可以是叔丁基。這個化合物被稱為(R)-4_{(R)_3_氛基_4_(2，4，5_ 三氟苯基)丁酰基}-3_(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮或DA1229,結構示于以下化學式2。
[0017][化學式2]
[0019] 通常，DPP-IV抑制劑僅被認為是控制血糖的抗糖尿病劑，但本發明人通過實驗確 認，除了血糖控制作用，DPP-IV抑制劑對腎臟具有直接的保護作用，并因此完成了本發明。 本發明的DPP-IV抑制劑通過抑制DPP-IV活性并促進脂類代謝而減少血漿和肝臟中的脂濃 度。此外，DPP-IV具有改善腎臟功能；改善微量白蛋白尿;減少腎臟纖維化;改善腎肥大;增 加去氧腎上腺素表達;和抑制去氧腎上腺素排泄的作用。可由本發明的組合物預防或治療 的腎臟疾病包括:表現出由不同原因誘發的不同臨床癥狀的疾病；以及其發生與糖尿病無 關的腎臟疾病，即，非糖尿病腎病以及糖尿病腎病。
[0020] 可由本發明的組合物預防或治療的腎臟疾病可以特別是糖尿病腎病、腎小球腎 炎、高血壓性腎病、多囊腎病、炎性腎病(特別是腎小球腎炎）、以及由藥物或多種毒素誘發 的中毒性腎病。臨床上，腎臟疾病從廣義上說可以特別是起因于與蛋白尿相關的腎小球異 常的腎小球腎病以及起因于腎小管系膜異常的腎小管間質性疾病。
[0021] 本發明的藥學上可接受的鹽特別包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙 磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺 酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸和己二酸的鹽。所述藥 學上可接受的鹽可以選自乙酸、檸檬酸、鹽酸、蘋果酸、磷酸、琥珀酸、酒石酸和己二酸的鹽， 但不限于上述。
[0022] 由化學式1所表示的本發明的化合物、其光學異構體或藥學上可接受的鹽的水合 物可以包含通過非共價分子間力結合的化學計量量或非化學計量量的水。所述水合物可以 包含1當量或更多的水，優選1-5當量的水。這些水合物可以通過從水或包含水的溶劑中結 晶由本發明的化學式1或2表示的化合物，其光學異構體或其藥學上可接受的鹽來制備得 到。
[0023] 由化學式1所表示的本發明的化合物、其光學異構體或藥學上可接受的鹽的溶劑 合物可以包含通過非共價分子間力結合的化學計量量或非化學計量量的溶劑。優選地，所 述溶劑是不揮發性的、無毒的，并且適用于人類的溶劑的實例特別包括乙醇、甲醇、丙醇和 二氯甲烷。
[0024] 由化學式1所表示的化合物、其光學異構體、其藥學上可接受的鹽或者其水合物或 溶劑合物是DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑。DPP-IV抑制劑具有通過抑制GLP-I的降解以維 持其活性來降低血糖水平的能力。
[0025] 除了化學式1的化合物外，本發明的藥物組合物可以包含其他額外的活性成分。所 述額外的活性成分可以具有與化學式1相同或不同的活性。
[0026] 舉例來說，所述額外的活性成分可以是抗糖尿病藥。因此本發明的藥物組合物可 以進一步包含其他抗糖尿病藥。所述抗糖尿病藥可以選自雙胍、胰島素增敏劑（insulin sensitizer)、胰島素促分泌劑（insulin secretagogue)、α-葡糖苷酶抑制劑和大麻素受體 1拮抗劑，但不限于上述。
[0027] 本發明的雙胍是一種包括雙胍結構的藥物，其特別具有促進無氧酵解;在外圍區 域增強胰島素活性;抑制葡萄糖從腸道的吸收；以及抑制在肝臟的糖原異生的作用。所述雙 胍可以選自二甲雙胍、丁基雙胍、苯乙雙胍，但不限于上述。
[0028] 本發明的胰島素增敏劑是一種通過改善胰島素機能障礙來起到降低血糖水平的 作用的藥物，并且其特征在于具有共同的TZD(噻唑烷-二酮）結構。所述胰島素增敏劑對 PPAR(過氧化物酶體增殖蛋白激活受體)起作用。所述胰島素增敏劑可選自曲格列酮、環格 列酮、羅格列酮、吡格列酮和恩格列酮，但不限于上述。
[0029] 本發明的胰島素促分泌劑是一種促進胰腺的β-細胞的胰島素分泌的藥物。其可以 是一種具有磺酰脲或非磺酰脲結構的藥物。優選地，所述胰島素促分泌劑可以是:具有磺酰 脲結構的藥物，其選自優降糖（又稱為格列本脲）、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、妥拉磺 脲、甲苯磺丁脲、醋磺已脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、 格列派特、格列吡脲、glycylamide和格列戊脲;或者具有瑞格列奈或那格列奈的非磺酰脲 結構的藥物，但不限于上述。
[0030] 本發明的α-葡糖苷酶抑制劑是一種特別通過競爭性地抑制α-葡糖苷酶而具有抑 制淀粉和多糖的消化和吸收的功能的藥物，所述葡糖苷酶是一種腸道內消化酶。所述α-葡糖苷酶抑制劑可以選自阿卡波糖、伏格列波糖、乙格列酯和米格列醇，但不限于上述。 [0031 ]本發明的大麻素受體1拮抗劑是一種通過抑制內源性大麻素的過分活性來控制葡 萄糖和脂類代謝以及體重和能量平衡的藥物。所述大麻素受體1拮抗劑可以選自利莫納班、 奧太納班、ibinabant和舒立納班，但不限于上述。
[0032]并且，舉例來說，本發明的組合物的額外的活性成分可以是能夠抑制血管緊張素 的作用的成分。因此，本發明的藥物組合物可以進一步包括血管緊張素轉化酶抑制劑或血 管緊張素 II受體阻斷劑。
[0033] 所述血管緊張素轉化酶抑制劑可以選自卡托普利、依那普利、貝那普利、咪達普 利、賴諾普利、prinopril、雷米普利、莫昔普利、福辛普利和喹那普利，但不限于上述。
[0034] 所述血管緊張素 II受體阻斷劑可以選自坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙 坦、替米沙坦和纈沙坦，但不限于上述。
[0035] 并且，舉例來說，本發明的組合物的額外的活性成分可以是抗高血壓藥。因此，本 發明的藥物組合物可以進一步包括CCB(鈣通道阻斷劑）、邱且斷劑或利尿劑，但不限于上述。
[0036] 在本發明中使用的術語'藥學上可接受的'是指當被給藥至包括人類在內的哺乳 動物時是生理學上可接受的，并且通常不產生不合適的反應的組合物的分子體和其他成 分。
[0037] 本發明的組合物可以進一步包含載體(carrier)。在本發明中所述的術語'載體' 是指與活性化合物一起給藥的稀釋劑、賦形劑或媒介物(vehicle)。這些藥物載體可以是： 水;鹽水;右旋葡萄糖水溶液;甘油水溶液;和無菌液體例如油，包括石油、動物油、植物油或 合成油，例如花生油、大豆油、礦物油和芝麻油。合適的藥物載體公開在下述文獻中： E.W.Martin著的 "Remington's Pharmaceutical Sciences"，第18版。對于本發明的最優選 的載體是進行速釋的那些