延遲釋放的藥物制劑的制作方法
【專利說明】延遲釋放的藥物制劑
[0001] 本發明涉及遞送活性劑至腸的延遲釋放的藥物制劑，制備該制劑的方法和該制劑 在治療胃腸道病癥中的用途。
[0002] 腸疾病，如克羅恩病和潰瘍性結腸炎的局部治療，或對全身性給藥來說將藥物靶 向于腸道，特別是靶向于結腸，是極具挑戰性的，這是因為常規的劑型在上消化道迅速釋放 藥物。在吸收至血流中時，該藥物在整個人體中分布，造成潛在的嚴重的副作用。此外，在作 用部位(如發炎的結腸）的藥物濃度低，導致治療功效低。為了克服這些限制，理想地，應在 胃和小腸中抑制從劑型釋放藥物，但一旦到達靶位即釋放。
[0003] 現有技術中已經描述不同的方法，以使得在口服給藥后將位點特異性藥物遞送至 小腸和/或大腸。通常，藥物儲庫被膜包衣包圍，該包衣在上胃腸道中不容易透過藥物，但只 要到達靶位則變得可滲透。此外，在口服給藥之后，藥物的可以足夠小的速率開始釋放，以 保證到達靶位時，藥物仍然存在于劑型中。
[0004] 在結腸中的藥物釋放通常需要與在小腸中釋放的不同方法。結腸易感于許多疾病 狀態，包括炎性疾病、腸易激綜合征、便秘、腹瀉、感染和癌。在這種情況下，靶向結腸的藥物 會使治療的治療效果最大化。結腸也可以作為用于藥物進入體循環的入口，并因此可以實 現在結腸外對疾病的有效治療。
[0005] 已經開發了各種制劑用于腸(特別是結腸）的藥物遞送，包括前體藥物，以及配制 劑型，后者是更受歡迎，因為該概念一旦被證實，就可以用于其它活性劑。用于將活性劑控 制釋放至結腸的裝置和劑型記載于US 4,627,851、W0 83/00435和WO 2007/122374。
[0006] 另一個問題是，結腸疾病都通常與水吸收不足相關聯，并且因此顯著減少了藥物 在作用部位的停留時間。為了防止被立即洗出，要求藥物在進入結腸后，立即從制劑中快速 釋放。另一方面，該藥物的快速釋放存在在上胃腸道劑量傾卸的風險，例如，如果延遲釋放 包衣損壞或由于無法防止藥物提早釋放的某些其他原因。
[0007] 此外，活性劑向腸(特別對于結腸）的位點特異性釋放對個體間差異性極為敏感。 釋放依賴于胃腸道中的個體環境，如pH或細菌菌群。由于相對于非發炎粘膜的個體pH偏移， 這甚至對于小腸粘膜的炎癥的不同階段也是如此。例如問題發生在處于炎癥不同階段的潰 瘍性結腸炎或感染了小腸的不同部分的克羅恩病。這使得調整藥物遞送以使藥物釋放的發 生不早于例如回腸末端變得困難。
[0008] 盡管已知各種技術手段來實現控制釋放，尤其是位點特異性釋放至結腸，但仍然 存在對能夠調整藥物的遞送并適應新的要求的進一步的藥物制劑的不斷需求。尤其是對小 腸(特別是結腸)粘膜的炎癥的治療，需要進一步的藥物制劑，其能可靠地防止藥物的早期 釋放，但與此同時當其在作用位點停留時提供藥物釋放。另外，在這樣的制劑中的任何賦形 劑應該是低刺激性或無刺激性，以保護粘膜防止其受到進一步刺激。
[0009] 因此，本發明涉及提供用于藥物遞送至腸(特別是結腸）的進一步方法的問題。同 時，該制劑應對粘膜具有低刺激性作用。藥物的釋放應在制劑到達腸(優選回腸末端)時立 即啟動，使得制劑的全劑量可以在通過腸道，優選通過結腸通道的過程中被釋放。
[0010]沉淀碳酸鈣已經被廣泛地在造紙和食品工業用作添加劑并被強烈評價為可能的 藥物賦形劑。在2000年，一種新型的，高度多孔結構的碳酸鈣(被稱為功能化碳酸鈣或改性 碳酸鈣)被描述為顏料填料或礦物(WO 00/39222)。制備這樣功能化的(表面反應的)碳酸鈣 的改良方法和這樣的功能化碳酸鈣在紙、衛生紙、塑料、涂料中或作為控制釋放劑或水處理 劑的用途，已經披露在EP-A-2 264 108中。
[0011] T. Stirnimann等人在Pharm Res中在2013年4月19日在線公開了功能化碳酸f丐作 為制備口服分散片的藥用賦形劑的用途。
[0012]在WO 2010/037753中公開了用于活性劑的控制釋放的載體，其包含功能化(表面 反應的)碳酸鈣。在這些實例中，天然油如莧菜油、薄荷油和檸檬油精被用作活性劑，且從包 含活性劑的載體制備的片劑被用作爆炸浴鹽、泡浴片、牙膏和皮膚護理制劑。
[0013] 現已令人驚訝地發現，多孔粒子，例如功能化碳酸鈣，在用于遞送活性劑到腸中的 藥物制劑中具有優異性質。多孔粒子具有吸附和吸收大量活性劑以導致高藥物負載的能 力。此外，已發現，藥物被非常快速地從多孔粒子釋放。另外，由于多孔粒子的尺寸小，大量 的小的單個粒子從含有這些粒子的藥物制劑中釋放，這些粒子然后可散布在大面積腸道中 以釋放活性劑。
[0014] 因此，本發明涉及遞送活性劑至腸的延遲釋放的藥物制劑，其包含載體粒子和至 少一種與載體粒子締合的活性劑，其中所述載體粒子為多孔的且其被用于靶向腸的材料包 圍。
[0015] 延遲釋放的藥物制劑，被理解為是使活性劑的釋放從口服給藥時延遲至制劑至少 達到腸、優選回腸末端，從而使活性劑基本上釋放在腸道中，并優選僅在結腸釋放。一旦該 制劑已至少到達腸且活性劑開始釋放，該釋放可以是立即釋放或隨時間緩慢釋放。
[0016] 作為載體粒子，可以使用任何藥學可接受的多孔粒子。優選地選擇那些不與活性 劑反應的載體粒子。例如，二氧化娃、偏娃酸錯鎂(magnesium aluminometasilicate)、娃酸 鋁、硅酸鈣、碳酸鈣、磷酸鈣、二氧化鈦、二氧化鋯和其它陶瓷可以用作載體粒子。
[0017] 載體粒子的尺寸沒有特別的限制，且可根據需要由本領域技術人員進行選擇。例 如，沒有活性劑或任何包衣材料的載體粒子可具有的加權中值粒徑d 5Q小于1_，更優選小于 0.1 mm，最優選小于0.05mm，例如0. Ιμπι至50μηι，更優選為0.5至25μηι，甚至更優選0.8至20μηι， 如1至1〇Μ?，其根據沉降法測定。因此，載體粒子例如可以是微米粒子和納米粒子。
[0018] 載體粒子的孔隙度與其比表面積有關，其比表面積優選是在5m2/g至200m2/g范圍 內，更優選從20m 2/g至80m2/g且最優選從30m2/g至60m2/g，其用氮氣和根據ISO 9277的BET 方法測量的。
[0019] 在優選的實施方案中，載體粒子包括碳酸鈣，特別是沉淀碳酸鈣或功能化碳酸鈣。 優選地，載體粒子由功能化碳酸鈣組成。功能化碳酸鈣粒子相比于其他粒子的優點在于，它 們是無毒的，并且它們降解快或溶解快，尤其在PH較低時。因此，它們對腸(尤其是結腸）的 粘膜不具有刺激性或只有很少的刺激性。
[0020] 功能化碳酸鈣在本領域中公知的。它是沉淀碳酸鈣的高度多孔的變體。由于其小 的孔徑和增大的表面積，其被稱為"功能化碳酸媽"（FCC)。具有不同粒徑、孔徑和孔結構的 四種不同類型的FCC(S01、S01、S03和S04)目前可商購自Omya。
[0021] FCC可以如W000/39222和EP-A-2 264 108中所述來制備。由于它是通過用將天然 的或合成的碳酸鈣與二氧化碳和酸反應制備，FCC也稱為"表面反應的碳酸媽"。因此，FCC可 通過將天然的或合成的碳酸鈣與二氧化碳和一種或多種酸反應獲得，其中二氧化碳通過酸 處理于原位形成和/或二氧化碳由外源提供，如WO 2010/037753中所述。
[0022] 制備FCC的天然碳酸鈣可以選自例如大理石、方解石、木炭(chalc)和白云石、石灰 石及它們的混合物。制備FCC的合成碳酸鈣優選為沉淀碳酸鈣，包括文石、球霰石或方解石 礦物學晶型或它們的混合物。用于制備FCC的酸可以選自鹽酸、硫酸、亞硫酸、硫酸氫鹽、磷 酸、草酸及它們的混合物。
[0023] FCC 優選具有 5m2/g 至 200m2/g、更優選 20m2/g 至 80m2/g 且最優選 30m2/g 至 60m2/g 的 比表面積，其用氮氣和根據ISO 9277的BET方法測量。
[0024] FCC優選具有0.1至50μπι、更優選0.5至25μπι、甚至更加優選0.8至20μπι、尤其1至10μ m的加權中值粒徑d5Q，其根據沉降法測定。
[0025] FCC優選具有范圍為從20體積-%至99體積-%、更優選從30體積-%至70體積-%、 甚至更優選從40體積-%至60體積-%、例如約50體積-%的粒間孔隙度(其為每單位粒子體 積中的孔隙體積），其通過汞孔隙率測定法算出。
[0026]載體粒子，例如FCC，能夠締合活性劑。該締合可以是吸附到粒子的表面上(包括粒 子的外表面或內表面），或吸收入粒子中。活性劑的吸附和吸收基本上是由孔徑控制，孔徑 的范圍優選為從10至l〇〇nm，更優選范圍為