一種含有環(huán)糊精的石斛微粉組合物及其制備方法和制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種含有環(huán)糊精的石解微粉組合物及其制備方法和制劑，屬于藥物制 劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 石解為蘭科石解屬多年生附生草本植物，約有1500多種，我國(guó)約產(chǎn)76種，被列為國(guó) 家二級(jí)保護(hù)植物，其中藥用石解近40種。某些藥用石解品種長(zhǎng)期出口，享譽(yù)東南亞及歐美的 一些地區(qū)。石解作為常用中藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品。《本草綱目》、《本草思辨 錄》、《名醫(yī)別錄》、《藥性論》等歷代古籍各醫(yī)書(shū)，對(duì)石解的認(rèn)識(shí)和應(yīng)用有很多高見(jiàn)，屯、、肝、 脾、腫、腎五臟之病，皆有應(yīng)用，石解因其神奇共同的藥用價(jià)值和保健成效，博大精深的中醫(yī) 藥文化對(duì)其推崇備至，歷代許多具有影響的醫(yī)學(xué)專(zhuān)著和藥典均將其收入其中，奉其為"藥中 之上品"。石解營(yíng)養(yǎng)價(jià)值很高，自古W來(lái)，人們就作為食用品和滋補(bǔ)品，素有"千金草"、"軟黃 金"和"植物黃金"之盛譽(yù)。
[0003] 石解含有多糖、氨基酸、生物堿、微量元素、糖巧、菲類(lèi)、聯(lián)節(jié)類(lèi)、倍半祗類(lèi)和巧酬化 合物等多種生物活性物質(zhì)。石解具有廣泛的藥理作用，能生津滋陰、明目養(yǎng)胃、補(bǔ)腎強(qiáng)身，明 顯提高機(jī)體的免疫功能，具有抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、降低血糖、降血壓、抗肝損傷，促消 化、促進(jìn)唾液分泌等作用，在治療胃腸道疾病、白內(nèi)障、關(guān)節(jié)炎、血栓閉塞性脈管炎及慢性咽 炎等疾病有很好的療效。
[0004] 石解由于其獨(dú)特的作用，深受人們的喜愛(ài)，除了傳統(tǒng)的食用方法，目前市場(chǎng)上已經(jīng) 有各類(lèi)石解產(chǎn)品。純石解產(chǎn)品如石解超微粉、石解酒、石解茶;復(fù)方產(chǎn)品如復(fù)方石解片、復(fù)方 石解顆粒等。純石解產(chǎn)品雖然可W保留多種成分，但在產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)過(guò)程中存在著一些技術(shù) 問(wèn)題。其一，石解是為數(shù)不多的鮮用中藥之一，大量試驗(yàn)證明鮮品制備干品過(guò)程中，石解的 有效成分發(fā)生明顯變化，干品石解難W替代鮮石解獨(dú)特的性味功能（中草藥，2013,44(16): 2336-2340)，而目前石解的深加工產(chǎn)品基本是W干石解為原料制備的，保持鮮石解獨(dú)特性 味功能的深加工產(chǎn)品很少。其二，W干品石解為原料的現(xiàn)有加工技術(shù)中，由于石解具有致密 的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，細(xì)胞壁主要由纖維素和果膠組成，不易被人體消化，細(xì)胞內(nèi)的有效成分需要破 壁才能釋放，且石解中的有效成分水溶性差，因此生物利用度低。實(shí)驗(yàn)證明超微粉碎能促進(jìn) 有效成分釋放，然而，超微粉碎后吸濕性強(qiáng)，石解細(xì)粉分散性差，粉碎后粘度變大，限制了有 效成分釋放，不易制劑。因此找到一種既能充分利用石解中的營(yíng)養(yǎng)成分，又能增強(qiáng)其水溶 性、改善粘度、減少生產(chǎn)成本、利于保存且便于服用的石解產(chǎn)品就變得尤為重要。
[000引研究表明，環(huán)糊精及其衍生物由于其特殊的空間結(jié)構(gòu)，在醫(yī)藥食品領(lǐng)域應(yīng)用廣泛： 可用于增強(qiáng)成分水溶性，掩蓋不良?xì)馕叮纳破焚|(zhì)及口感，控制成分釋放，提高生物利用度 及降低毒副作用等。環(huán)糊精應(yīng)用于石解的產(chǎn)品研究報(bào)道不多，鮮品石解結(jié)合環(huán)糊精技術(shù)研 制的產(chǎn)品未見(jiàn)報(bào)道。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] 發(fā)明目的：本發(fā)明的目的提供一種含有環(huán)糊精的石解微粉，是一種有效成分容易 釋放、水溶性好、改善粘度，易于制劑的石解微粉。本發(fā)明還將提供所述微粉組合物的制備 方法、W及運(yùn)種微粉的制劑及其制備方法。
[0007] 技術(shù)方案:為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了一種含有環(huán)糊精的石解微粉組 合物，其主要是由環(huán)糊精和石解共同混合經(jīng)過(guò)超微粉碎制備而成。
[0008] 作為優(yōu)選，所述石解和環(huán)糊精的質(zhì)量比為1:(0.2~3)。
[0009] 作為另一種優(yōu)選，所述石解為鮮品石解時(shí)，其與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1:(0.2~1);所 述石解為干品石解(普通干制藥材)時(shí)，其與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1:(0.5~2)。
[0010] 作為另一種優(yōu)選，所述石解為鐵皮石解、霍山石解或金較石解。
[0011] 作為另一種優(yōu)選，所述環(huán)糊精為e-環(huán)糊精或徑丙基-e-環(huán)糊精
[0012] 作為另一種優(yōu)選，所述組合物由規(guī)則的環(huán)糊精微晶體和不規(guī)則的石解微粒組成， 環(huán)糊精微晶體粒徑^ 不規(guī)則的石解微粒粒徑分布范圍為Iiim~lOjim。
[0013] 本發(fā)明還提供了所述含有環(huán)糊精的石解微粉組合物的制備方法，包括W下步驟：
[0014] (1)將鮮品石解與純水和環(huán)糊精混合打漿;或?qū)⒏善肥夥鬯榈么址?，然后將石?粗粉與純水和環(huán)糊精混合成漿；
[001引（2)將上述所得混合漿，超微粉碎，出料，得石解細(xì)漿；
[0016] (3)將石解細(xì)漿除水，常溫真空干燥時(shí)，過(guò)篩，即得所述含有環(huán)糊精的石解微粉組 合物。
[0017] 具體地，包括W下步驟：
[0018] (1)將1份鮮品石解與1份純水和0.2~1份環(huán)糊精混合打漿;或?qū)⒏善肥鈾C(jī)械粉 碎得粗粉，然后將石解粗粉與5~6份純水和0.5~2份環(huán)糊精混合成漿；
[0019] (2)將上述混合漿注入膠體磨，調(diào)細(xì)機(jī)器間隙5-15WI1研磨循環(huán)0.5小時(shí)（超微粉 碎），出料，得石解細(xì)漿；
[0020] (3)漿料于真空55°C下除水，常溫真空干燥10小時(shí)，所得固體物過(guò)100目篩，即得石 解微粉。
[0021] 本發(fā)明最后還提供了所述含有環(huán)糊精的石解微粉組合物的制劑，所述制劑包括散 劑、顆粒劑、片劑、膠囊、緩釋片或分散片等。
[0022] 所述制劑的制備方法，主要包括W下步驟：W所述含有環(huán)糊精的石解微粉組合物 為主要成分，添加常規(guī)輔料，按照常規(guī)制劑方法制成括散劑、顆粒劑、片劑、膠囊、緩釋片或 分散片等。輔料可從W下物質(zhì)中選用:微晶纖維素、立崩、簇甲基纖維素鋼、硬脂酸儀。
[0023] 輔料的用量按現(xiàn)有的技術(shù)規(guī)范。
[0024] 本發(fā)明技術(shù)特點(diǎn)如下：
[00巧](1)包合可行性：
[0026] 稱(chēng)取氣引式粉碎機(jī)粉碎制得的純石解微粉(普通微粉，粒度300目W上，下同）適 量，與適量0.05M憐酸鹽緩沖液(pH 6.86)混合超聲處理10分鐘，過(guò)濾，得石解有效成分水溶 液。
[0027] 將石解有效成分水溶液作全波長(zhǎng)掃描，在200~330nm間有較弱的紫外吸收，加入 自身無(wú)紫外吸收的環(huán)糊精后，其水溶液紫外吸收隨環(huán)糊精濃度的增大呈現(xiàn)規(guī)律性增強(qiáng)（見(jiàn) 附圖1)，說(shuō)明石解多種有效成分與環(huán)糊精存在較強(qiáng)的包合作用。通過(guò)環(huán)糊精濃度與石解有 效成分的紫外吸收強(qiáng)度變化的定量關(guān)系，測(cè)定石解有效成分與e-環(huán)糊精的表觀包合常數(shù)Ka 如表1。
[0028]表1細(xì)粉/P-CD包合常數(shù)的測(cè)定結(jié)果
[0030] 多成分共存條件下，各波長(zhǎng)皆有較大的表觀包合常數(shù)，表明e-CD與石解的多種有 效成分包合作用較強(qiáng)，能夠形成穩(wěn)定的包合物。
[0031] (2)蛋白的增溶試驗(yàn)
[0032] 方法:稱(chēng)純石解微粉(普通微粉)適量，W及石解含量相當(dāng)?shù)谋景l(fā)明制備的各比例 的含有環(huán)糊精的石解微粉，與適量水混合，W18化/min、28°C振蕩2地，取出。過(guò)濾，取濾液， 消解，分光光度法于400nm處測(cè)定紫外吸收，計(jì)算濃度，結(jié)果如下表2:
[0033] 表2樣品的蛋白溶解度和增溶倍數(shù)
[0035] 從上表可W看出，包合處理后，蛋白溶解度均有提高，水溶性增強(qiáng)、釋放充分，有利 于人體吸收利用。
[0036] (3)多糖增溶試驗(yàn)
[0037] 稱(chēng)取純石解微粉(普通微粉)適量，W及石解含量相當(dāng)?shù)谋景l(fā)明制備的含有不同比 例環(huán)糊精的石解微粉、相同比例的環(huán)糊精與石解物理混合物，與水適量混合，超聲化，過(guò)濾， 取適量濾液加鹽酸水浴化后，加氨氧化鋼中和，定容，苯酪-硫酸法于488皿處測(cè)紫外吸收， 減去環(huán)糊精的影響，結(jié)果如下表3
[0038] 表3不同樣品的多糖溶解度和增溶倍數(shù)
[0040]從上表可W看出，環(huán)糊精對(duì)石解多糖有促進(jìn)增溶作用，證明本發(fā)明制備的微粉不 是簡(jiǎn)單的混合物，環(huán)糊精對(duì)有效成分的包合作用對(duì)多糖的增溶效果明顯。
[0041] (4)粘度試驗(yàn)
[0042] 稱(chēng)取純石解微粉(普通微粉)適量，W及石解含量相當(dāng)?shù)谋景l(fā)明制備的含有不同比 例環(huán)糊精的石解微粉、相同比例的環(huán)糊精與石解物理混合物，共3個(gè)樣品，與適量水混合，超 聲化后，磁力攬拌30min，過(guò)濾，取濾液25ml，調(diào)節(jié)合適的轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速，測(cè)定粘度。結(jié)果如下表4
[0043] 表4不同樣品的粘度
[004引從上表看出，環(huán)糊精能降低溶液粘度，與混合物相比，包合處理對(duì)溶液粘度的降低 作用較大。
[0046] (5)黃酬增溶試驗(yàn)
[0047] 方法:取純石解微粉(普通微粉)適量，W及石解含量相當(dāng)?shù)谋景l(fā)明制備的各比例 的含有環(huán)糊精的石解微粉適量，加適量水超聲提取20min，放置至室溫，搖勻，過(guò)濾，取適量 濾液于容量瓶中，加入亞硝酸鋼、硝酸侶，各靜置6min，加氨氧化鋼適量，60%乙醇定容，靜 置12min，于510nm處測(cè)定吸光度，結(jié)果如下表5
[0048] 表5樣品的黃酬溶解度和增溶倍數(shù)
[0050] 本發(fā)明制備的微粉比較普通微粉，黃酬溶解度均有提高，隨著環(huán)糊精比例的加大， 增溶效果也更加明顯，表明環(huán)糊精的包合能促進(jìn)石解黃酬成分的釋放溶出。
[0051] (6)石解微粉片崩解時(shí)限
[0052] 普通微粉對(duì)照片劑(普通微粉片，按照市場(chǎng)產(chǎn)品配方W現(xiàn)有技術(shù)制備）：取氣引式 粉碎機(jī)制備的石解普通微粉90克，與5克微晶纖維素和4克糊精混合均勻濕法制粒，干燥，整 粒，然后加入1克硬脂酸儀，混合均勻后壓制成0.55克/片的片劑(石解含量:500mg/片）。
[0053] 取本發(fā)明制備的不同比例石解微粉片及普通微粉片(對(duì)照)各六片，分別置于吊籃 的玻璃管中，每管1片，崩解儀測(cè)定崩解時(shí)限，溫度設(shè)置為37±rc，待六片均完全崩解，記錄 結(jié)果，結(jié)果如下表6
[0054] 表6崩解時(shí)限考察
[0056] 石解含高黏性物質(zhì)多，不僅制劑困難，而且壓制成的片劑遇水膨脹相互黏合而難 W崩解，嚴(yán)重影響成分的擴(kuò)散溶出，本發(fā)明制備的石解微粉片制劑崩解均顯著優(yōu)于普通微 粉片劑，有效成分分散快、溶出迅速，明顯提高了石解的使用有效性。
[0057] (7)聯(lián)節(jié)類(lèi)化合物為指標(biāo)的石解微粉片溶出試驗(yàn)
[0058] 按《中國(guó)藥典》2010版的規(guī)定，選擇獎(jiǎng)法對(duì)本發(fā)明制備的石解微粉片進(jìn)行溶出度測(cè) 定。溶出介質(zhì):水900毫升，溫度:37 ± rC，轉(zhuǎn)速:lOOr/min，取樣品各六片精密稱(chēng)重：1:1石解 微粉片(含石解藥材1620毫克）、1:1.5石解微粉片(含石解藥材1296毫克），1: 2石解微粉片 (含石解藥材1080毫克），普通微粉片(含石解藥材3000毫克），W片劑接觸溶出介質(zhì)開(kāi)始計(jì) 時(shí)，于10、20、30、40、60分鐘取樣，每次5毫升，0.45皿微孔濾膜過(guò)濾，紫外法測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)樣 品溶液中聯(lián)節(jié)類(lèi)化合物的濃度見(jiàn)下表7:溶出曲線見(jiàn)說(shuō)明書(shū)附圖2，
[0059] 表7片劑樣品的溶出試驗(yàn)結(jié)果
[0061] 本發(fā)明制備的石解微粉片與普通微粉片劑比較，其水中難溶性聯(lián)節(jié)類(lèi)化合物溶出 差異十分顯著，測(cè)試體系中普通微粉片劑含藥材實(shí)際總量3000毫克顯著高于微粉片（1080 ~1620毫克），但聯(lián)節(jié)類(lèi)化合物的溶出濃度僅達(dá)到微粉片的1/8,換算為等劑量藥材，則兩者 溶出濃度差將達(dá)十倍W上。
[0062] (8)石解微粉片穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0063] (1)高溫試驗(yàn)
[0064] 取1:1石解微粉片、1:1.5石解微粉片、1: 2石解微粉片及普通微粉片各六片，石解 原料微粉(普通微粉)適量，置于西林瓶中，于60°C溫度下放置10天，WO天相對(duì)含量1