取代芳酰胺或含氮雜環類化合物在制備單胺氧化酶抑制劑中的應用
【專利說明】取代芳醜胺或含氮雜環類化合物在制備單胺氧化酶抑制劑中 的應用 (-)技術領域
[0001] 本發明設及取代芳酷胺或含氮雜環類化合物在制備單胺氧化酶抑制劑中的應用。 (二)【背景技術】
[0002] 帕金森病(Parkinson'S disease ,PD)是一種常見的神經系統變性疾病和運動障 礙慢性疾病，常合并有行為或屯、理的異常，嚴重影響患者的生活質量（Dauer W， Przedborski S,Parkinson's disease!mechanisms and models.Neuron,2003,39(6): 889-909.)。每年4月11日是世界衛生組織確定的世界帕金森病日。當前全球有一半W上的 帕金森病人在中國，總數超過200萬。我國60歲W上的老年人發病率超過1 %，但從近年來發 病及就診的患者年齡來看，正呈現低齡化趨勢，"青少年型帕金森病"患者占總人數的10%。 抑郁癥是一種常見的精神病理狀態或綜合征，其程度可W從輕度的憂傷到重度的絕望、自 殺企圖等;其引發的主要原因是中樞去甲腎上腺素和5-徑色胺、多己胺運些特定的神經遞 質的水平過低及其受體功能低下。它有發病率高和發病年齡廣泛的特點，給人們的工作和 生活造成了嚴重的影響。
[0003] 單胺氧化酶抑制劑是臨床上用于治療多種疾病的一類藥物:其中單胺氧化酶A抑 制劑主要用于治療抑郁癥，而單胺氧化酶B抑制劑主要用于治療帕金森病。單胺氧化酶抑制 劑可分為可逆性和不可逆性抑制劑，像早期的不可逆性抑制劑悶可樂、苯乙阱運些藥物有 很強的副作用。因此，尋求抑制性強、選擇性高、毒副作用小的單胺氧化酶抑制劑已成為改 領域的熱點問題。
[0004] 單胺氧化酶(Monoamine oxidase,MA0,ECl .4.3.4)全名為單胺氧化還原酶，它在 大腦和周圍神經組織中催化一些生物體產生的胺，氧化脫氨產生過氧化氨。根據底物選擇 性和對抑制劑的靈敏度，單胺氧化酶被分為A和B兩種。單胺氧化酶A對底物血清素(52HT)、 去甲腎上腺素(肥）、多己胺(M)具有高親和性;而單胺氧化酶B則對苯乙基胺(PEA)和苯甲 胺具有高親和性。研究表明它與人的多種行為和疾病有關，如抑郁癥、帕金森氏綜合癥等 (Brunner H G,Nelen !,Breakefield X 0，et aI.Abnormal behavior associated with a point mutation in the structural gene for monoamine oxidase A.Science,1993, 262(5133):578-580)〇
[000引本發明設計與合成了包括含氣芳酷胺、2-苯并嚷挫芳酷胺、化晚芳酷胺、雙化晚芳 酷胺和苯并咪挫芳酷胺等一類取代芳酷胺或含氮雜環類化合物，經生物活性檢測發現它們 具有極好的單胺氧化酶抑制活性，是一類高活性的單胺氧化酶抑制劑。 (H)
【發明內容】
[0006] 本發明的目的是提供取代芳酷胺或含氮雜環類化合物在制備單胺氧化酶抑制劑 中的應用。
[0007] 本發明采用如下技術方案：
[0008]本發明提供了取代芳酷胺或含氮雜環類化合物在制備單胺氧化酶抑制劑中的應 用，所述取代芳酷胺或含氮雜環類化合物的結構式如式(i)、（ii)、（m)、（iv)、（v)、（vi)、 (VII)或(VIII)所示：
[0010]式（I)中，m為1~4之間的自然數;Ri選卽或
其中R2、R3各自獨立為H、 氨基、C1-C4烷氧基或面素;Ar選自下列基團之一：
-其中R4為H、面素或者S 氣甲基；
[001引式（II)中，護為立氣甲基或C1-C4烷基;護為H，護為環己基，或者R哺R7環合形成贓 晚環；
[001引式（III)中，n為0或1 ,R8關
其中R9為氨基，R"為C1-C4的燒 基;或者n為1~4之間的自然數，R8為H;
[0017] 本發明中，所述的Cl~C4烷基可W是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異T基、 仲下基、叔下基。所述的Cl~C4烷氧基可W是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正下氧 基、異下氧基、仲下氧基、叔下氧基。所述的面素可W是F、Cl、Br或I。
[0018]進一步，R嘴R哨為C1-C4烷氧基;更進一步，R哺R哨為甲氧基。
[0019] 進一步，R3為H，R2為H、氨基、F或C1。
[0020]進一步，R4為S氣甲基或Cl;更進一步，R4為m-S氣甲基或P-Cl。
[0021 ]進一步，R5為S氣甲基或叔下基;更進一步，R5為m-S氣甲基或P-叔下基。
[0022]進一步，R9為P-氨基。
[002引進一步，Rio為甲基。
[0024]本發明具體優選式(I)~式(III)選自下列之一：
[0026] 上述化合物中，化合物（I-I)~（1-12)、（11-1)-(11-2)、（111-1)-(111-3)、（IV)、 (V)、（VIII)對單胺氧化酶A都有抑制活性，其中化合物（I-I)、（1-3)~（I-7)、（I-9)-(I-11 )、（ III-I)-(II1-2)對單胺氧化酶A有較強抑制活性，特別是化合物（1-10 )、（ II1-2)有極 強的抑制活性;化合物(I-I)~（1-12)、（11-1)-(11-2)（IV)、（V)、(VI)、 (VII)、（VIII)對單胺氧化酶B都有抑制活性，其中化合物（I-I)~（1-10)、（1-12)、（11-2)、 (虹-1)、（虹-2)、（IV)、（V)、（VI)、（VII)、（VIII)對單胺氧化酶B有較強抑制活性，特別是化 合物(1-12)有極強的抑制活性。
[0027] 本發明所述的取代芳酷胺類或含氮雜環類化合物均可按照現有文獻公開的方法 進行制備。
[0028] 與現有技術相比，本發明的有益效果在于本發明提供的取代芳酷胺類或含氮雜環 類化合物都具有良好的的單胺氧化酶抑制活性。 (四）、【具體實施方式】
[0029] 下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護范圍并不僅限于 此：
[0030] 本發明實施例中使用的Ru/c購自沈陽展宇科技開發有限公司，型號為REASB，其中 Ru 含量為 5%(g/g)。
[0031] 實施例1 N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-3-(S氣甲基)苯甲酯胺（1-1)的合成
[003引將0.93g(5mmol)化合物（IX-I)、0.91g(5mmol)化合物物（X-I)、Ru/C催化劑 (0.05g)，和20mL四氨巧喃(THF)加入到反應瓶中，30°C下敞口攬拌反應20小時，TLC監測反 應，待反應完全，將反應液過濾，濾渣用二氯甲燒洗涂兩次，合并濾液，用二氯甲燒和水體系 萃取，收集有機相，干燥，濃縮，層析柱分離，制得N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-3-(S氣甲基） 苯甲酯胺(1-1)。
[0034] 化合物(1-1)的表征數據如下：
[0035] Ih NMR(600MHz，CDCl3):S7.98(s，lH)，7.88(d J = 7.8Hz，lH)，7.74(d，J = 7.8Hz, lH)，7.55-7.52(t，J = 7.細z，lH)，6.83(d，J = 7.8Hz，lH)，6.77-6.74(m，2H)，6.57(s，lH)， 3.87(d，6H)，3.68(t，J = 6.6Hz，2H)，2.92-2.90(t，J = 6.6Hz，2H);GC-MS(EI):m/z 353[M + ].
[0036] 實施例2:N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,2-二氣苯并[d][l，3]二氧雜環戊締-5-甲 酷胺(1-2)的合成
[003引 Smmol將化合物（凹-2)、0.91旨（511111101)化合物物（乂-1)、郵/(：催化劑（0.05旨），和 20mL四氨巧喃(THF)加入到反應瓶中，30°C下敞口攬拌反應24小時，TLC監測反應，待反應完 全，將反應液過濾，濾渣用二氯甲燒洗涂兩次，合并濾液，用二氯甲燒和水體系萃取，收集有 機相，干燥，濃縮，層析柱分離，制得N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-3-(S氣甲基）苯甲酯胺（I-2)。
[0039] 化合物(1-2)的表征數據如下：
[0040] Ih 醒R(600MHz，CDCl3):S7.59-7.56(m，2H)，7.13(d，J = 7.8Hz，lH)，6.83(d，J = 7.8Hz，lH)，6.77-6.74(m，2H)，6.12(s，lH)，3.87(d，細），3.68(t，J = 6.細z，2H)，2.92-2.90 (t J = 6.細z，2H) ;GC-MS(EI) :m/z 365[M+].
[0041] 實施例3N-(3,4-二甲氧基苯乙基)苯并[d]嚷挫-2-甲酯胺（1-3)的合成
[0043] 實驗方法同實施例1，運里就不再寶述。化合物(1-3)的表征數據如下：
[0044] ^ NMR(600MHz,CDCb) :58.04-8.02(m,lH),7.97-7.96(m,lH),7.55-7.52(m,2H), 7.50-7.48(m,lH),6.85-6.78(m,3H),3.87-3.86(m,6H),3.76-3.73(m,2H),2.93-2.91(tJ = 6.細z，2H);GC-MS(EI):m/z 342[^r].
[004引實施例4 N-(4-氯苯乙基)苯并[d]嚷挫-2-甲酯胺（1-4)的合成
[0047]實驗方法同實施例1，運里就不再寶述。化合物(1-4)的表征數據如下：
[004引 Ih NMR(600MHz，CDCl3)S8.04(d，J = 8.4Hz，lH)，7.97(d，J = 8.4Hz，lH)，7.56-7.53 (m,lH),7.50-7.47(m,2H),7.30-7.28(m,2H),7.19(d J = 8.4Hz,2H),3.75-3.72(m,2H), 2.96-2.94(t，J=7.2Hz，2H);Uc NMR(150MHz，CDCl3)Sl63.8，160.0，152.9，137.1，137.0, 132.5,130.1,128.9,126.9