一種鹽酸度洛西汀的腸溶微丸制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，具體設及一種鹽酸度洛西汀的腸溶微丸制劑。
【背景技術】
[0002] 鹽酸度洛西汀(Duloxetine Hy化ochloride，API)是用來治療抑郁癥的一個有效 的5-徑色胺及去甲腎上腺素雙重吸收抑制劑，化學名稱為：s-( + )-N-甲基-3-(1-糞基氧 基)-3-(2-嚷吩基)-丙胺鹽酸鹽，其結構式為：
[0003] 鹽酸度洛西汀為白色或類白色結晶性粉末或粉末，微溶于水，在酸性條件下不穩 定，易于降解，所W適宜制成腸溶制劑W抵御胃液對藥物的破壞。
[0004] 禮來公司專利US5508276公開了一種度洛西汀的腸溶微丸，其中包括a)由度洛西 汀和可藥用賦形劑組成的藥忍;b)可有可無的隔離層；C)含有醋酸徑丙基纖維素班巧酸醋 化PMCAS)和可藥用的賦形劑的腸溶衣層;d)可有可無的修飾層。優選在隔離層中加入糖，可 W改善耐酸性，還可W起到擴散屏障的作用，W阻止溶于產物水份中的藥忍或腸溶衣層組 分的遷移。該專利選用HPMCAS作為腸溶材料，在W懸浮液的形式實施時需要低溫冷卻至20 °C W下，且收率較低。專利中公開技術方案為用氨水對材料進行部分中和，可促進HPMCAS溶 解，但采用氨水中和的方式不便于工業化生產操作，并會對環境造成一定污染。
[0005] 石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司專利CN103505421 A公開了一種度洛西 汀的腸溶微丸，a)由度洛西汀和可藥用賦形劑組成的藥忍;b)可有可無的隔離層;C)含有甲 基丙締酸共聚物作為腸溶材料。在隔離層中加入糖醇制備微丸，微丸制劑的體外溶出曲線 與陽性對照藥(禮來公司的欣百達)一致，達到良好的溶出效果。隔離層中加入糖醇選自甘 露醇、木糖醇、麥芽糖醇的一種或幾種，其中優選甘露醇。其權利要求中沒有提及山梨醇。并 且對原料藥的粒徑有沒有做出具體要求。其中專利實施例1為：
[0006] 專利US5508276公開的鹽酸度洛西汀腸溶制劑存在生產成本高、工藝不利于工業 生產等問題，HPMCAS不容易購得。而專利CN103505421 A公開鹽酸度洛西汀腸溶制劑工藝比 禮來公司的工藝相對簡單，更適合工業化生產。腸溶材料為甲基丙締酸共聚物(商品名MAE-30-DP)，它是甲基丙締酸-丙締酸乙醋的共聚物(1:1)，一種低粘度的乳白色的水分散體。
【發明內容】
[0007] 藥用丙締酸樹脂作為腸溶材料存在許多優點，商品化的有很多種類，如果能夠解 決藥物溶出度問題，將能夠為患者提供價格低廉的藥物，所W本發明同樣采用藥用丙締酸 樹脂來研制鹽酸度洛西汀腸溶微丸制劑。
[0009] 本發明的發明人在研制過程中發現，基于專利CN103505421 A隔離層中加入甘露 醇制備微丸，達到良好的溶出效果。隔離層采用山梨醇(甘露醇的同分異構體），處方中腸溶 材料為甲基丙締酸共聚物時，制備的微丸制劑的體外溶出曲線與陽性對照藥(禮來公司的 欣百達）的相似。并且在6月加速試驗中，通過比較有關物質的含量在加速6個月的變化情 況，本發明的腸溶微丸穩定性優于專利CN103505421 A中實施例1的微丸制劑。
[0010] 因此，本發明提供了一種鹽酸度洛西汀腸溶微丸制劑，由載藥丸忍、隔離衣層、腸 溶衣層和可有可無的修飾層組成。
[0011] 所述鹽酸度洛西汀原料粒度分布D90小于200微米，更優先地，小于40微米，進一步 優選小于25微米，最優選小于15微米。
[0012] 所述的載藥丸忍由空白丸忍和包裹在空白丸忍外的鹽酸度洛西汀及藥學上可接 受的輔料組成。其中所述的空白丸忍為糖丸、淀粉丸、乳糖丸、乳糖/淀粉丸、薦糖/淀粉丸、 二氧化娃丸、微晶纖維素丸;所述的藥學上可接受的輔料選自徑丙基甲基纖維素化PMC)、聚 乙締基化咯燒酬中的一種或兩種，優選徑丙基甲基纖維素、聚乙締基化咯燒酬(PVP)中的一 種或兩種。
[0013] 所述的隔離衣層包裹在載藥丸忍外，起到防止藥物與含有酸性基團的腸溶衣層接 觸的作用，保證藥物的穩定性。所述的隔離衣層組合方式有巧巾：隔離衣層組合方式1):山梨 醇及藥學上可接受的輔料組成;隔離衣層組合方式2):山梨醇和其它糖醇(甘露醇、木糖醇、 麥芽糖醇）中的一種或幾種組合物及及藥學上可接受的輔料組成。隔離衣層組合方式最優 選山梨醇及藥學上可接受的輔料組成。所述的山梨醇能夠促進鹽酸度洛西汀的釋放。所述 的藥學上可接受的輔料包括水溶性凝膠材料和抗粘劑，其中水溶性凝膠材料選自徑丙基甲 基纖維素、聚乙締基化咯燒酬、徑丙基纖維素化PC)中的一種或幾種，優選徑丙基甲基纖維 素，抗粘劑選自滑石(Ta 1C )、微粉硅膠中的一種或兩種，優選滑石。
[0014] 所述的腸溶衣層包裹在隔離衣層外，由藥用丙締酸樹脂及藥學上可接受的輔料組 成，起到防止藥物在胃中釋放而導致藥物被胃酸破壞的作用。腸溶層的厚度主要影響藥物 的抗酸性能W及溶出速度。藥用丙締酸樹脂選自下列品種的一種或幾種組合物，具體品種 是：甲基丙締酸下醋、甲基丙締酸二甲胺基乙醋和甲基丙締酸甲醋（1:2:1)共聚物(尤特奇E 100,甲基丙締酸氨烷基醋共聚物E型）；甲基丙締酸和丙締酸乙醋（1:1)共聚物（甲基丙締酸 共聚物C型，甲基丙締酸-丙締酸乙醋共聚物水分散體）；甲基丙締酸和甲基丙締酸甲醋（1; 1)共聚物（甲基丙締酸共聚物A型）；甲基丙締酸和甲基丙締酸甲醋（1:2)共聚物（甲基丙締 酸共聚物B型）；丙締酸乙醋、甲基丙締酸甲醋和甲基丙締酸氯化S甲胺基乙醋（1:2:0.2)共 聚物(季胺基甲基丙締酸醋共聚物A型）；丙締酸乙醋、甲基丙締酸甲醋和甲基丙締酸氯化= 甲胺基乙醋（1:2:0.1)共聚物(季胺基甲基丙締酸醋共聚物B型，季胺基甲基丙締酸醋共聚 物B型）；丙締酸乙醋和甲基丙締酸甲醋（2:1)共聚物（丙締酸乙醋-甲基丙締酸甲醋共聚物 水分散體）；甲基丙締酸、丙締酸甲醋和甲基丙締酸甲醋（1:1:1)共聚物。進一步優選甲基丙 締酸和丙締酸乙醋（1:1)共聚物（甲基丙締酸-丙締酸乙醋共聚物水分散體），商品名：尤特 奇L 30D-55;MAE 30DP。最優選尤特奇L 30D-55。所述的藥學上可接受的輔料包括增塑劑和 抗粘劑，其中增塑劑的主要作用是降低包衣材料的玻璃化溫度，并增加其初性，選自巧樣酸 S乙醋(TEC)、巧樣酸S下醋、甘油S乙酸醋、乙酷巧樣酸S下醋中的一種或幾種，優選巧樣 酸S乙醋(TEC)，所述的抗粘劑選自滑石(Talc)、微粉硅膠、單硬脂酸甘油醋中的一種或幾 種，優選滑石(Talc)。
[0015] 本文中，除非另有說明，所有百分比、比率、比例等都是W重量單位來計。
[0016] 所述空白丸忍的直徑為0.15~1.18mm，進一步優選0.3~0.8mm，所述的鹽酸度洛 西汀腸溶微丸的直徑為0.5~1.5mm。
[0017] 所述的隔離衣層在載藥丸忍的基礎上增重10 %~50 %。
[0018] 所述的腸溶衣層在隔離丸忍的基礎上增重15%~40%。
[0019] 所述的修飾層在隔離丸忍的基礎上增重0%~15%。
[0020] 本發明的腸溶微丸制劑的制備方法包括如下步驟： (1) 制備載藥丸忍：將鹽酸度洛西汀混懸在藥學上可接受的輔料中，包裹于空白丸忍 上，制備成載藥丸忍； (2) 包隔離衣層:將山梨醇及藥學上可接受的輔料混勻，包裹于步驟（1)制備的載藥丸 忍上，得到隔離載藥小丸； (3) 包腸溶衣層:將甲基丙締酸共聚物加入到藥學可接受的輔料中混勻，包裹于步(2) 制備的隔離載藥小丸上； (4) 可有可無的修飾層： 巧)干燥。
[0021] 本發明提供的鹽酸度洛西汀的腸溶微丸制劑采用甲基丙締酸共聚物作為腸溶材 料，該材料容易購得，成本較低，隔離衣層使用山梨醇時，其溶出速度和制劑穩定性能夠達 到禮來公司上市的欣百達一致的效果。溶出度高，在降低成本的同時保證了療效，并且本發 明可W采取常規的制備方法，工藝簡單，適合工業化生產，能夠為抑郁癥患者提供價格合 理、療效可靠的藥物。在6月加速試驗中，通過比較有關物質的含量增加情況，本發明的腸溶 微丸穩定性優于專利CN103505421 A中實施例1的微丸制劑。與專利CN103505421 A相比，本 發明的創造性主要制劑穩定性有顯著提高。
[0022]
【附圖說明】 圖1為實施例1與陽性對照藥(欣百達)溶出曲線的對比圖； 圖2為實施例2與陽性對照藥(欣百達)溶出曲線的對比圖； 圖3為實施例3與陽性對照藥(欣百達)溶出曲線的對比圖； 圖4為對比例1與陽性對照藥(欣百達)溶出曲線的對比圖； 圖5為對比例2與陽性對照藥(欣百達)溶出曲線的對比圖；
【具體實施方式】
[0023] 下面的實施例給出了幾種腸溶微丸制劑具體的處方和制備工藝，但不應該作為對 本
【發明內容】
的限制。
[0024] 溶出行為比對中，在此給出了巧巾對比例，分別為隔離層不加山梨醇的對比例1，隔 離層采用聚乙二醇替代糖醇的對比例2,在測定實施例和對比例溶出曲線時，采用已經上市 的欣百達(每粒膠囊含60mg度洛西汀)作為陽性對照藥，將溶出行為進行對比。
[0025] 穩定性比對中，在此給出了 1種對比例(對比例3)，采用已經上市的欣百達(每粒膠 囊含60mg度洛西汀)作為陽性對照藥進行穩定性比較，對腸溶微丸的雜質含量進行比對。
[0026] 溶出度測定方法:取本品，照釋放度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XD第二法 方法2)，采用溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XC第一法）的裝置，先Wo. Imol/L 鹽酸溶液(8.5^1000) 1000 ml為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經2小時后取樣， 用0.45um微孔濾膜濾過，取續濾液作為供試品溶液I;隨即WpH6.8緩沖溶液（取憐酸鋼 化抽P04.12此0，19. Olg和鹽酸6.375ml，加水至1000 ml，用5mol/L鹽酸或5mol/L氨氧化鋼調 pH為6.8±0.05)10001111為溶出介質，轉速不變，繼續依法操作，分別于15、20、30、45、60、 90min取樣，用0.45um微孔濾膜濾過，取續濾液作為供試品溶液II;采用高效液相色譜法測 定供試溶液中度洛西汀的含量。
[0027] 有關物質研究，精密量取系統使用液IOul，用混合劑(憐酸鹽緩沖液(取憐酸二氨 錠216mg憐酸二氨鐘4. Sg，加水