抗濫用藥物、使用方法和制備方法
【專利說明】抗濫用藥物、使用方法和制備方法
[0001 ] 本申請是申請號為200880103447.4，申請日為2008年8月12日，發明名稱為"抗濫 用藥物、使用方法和制備方法"的中國專利申請的分案申請。
[0002] 本申請要求2007年8月13日提交的美國臨時申請序列號60/955,584的優先權，其 通過引用其整體在此并入。
【背景技術】
[0003] 本發明一般設及藥物組合物領域，且特別設及設計用于減少不適當施用藥物和它 們W非指明或非處方的方式使用的可能性的組合物。本發明可包括任何藥物，特別是遭受 濫用的藥物。更加特別地，其設及止痛藥物、減輕或消除焦慮發作的藥物(精神病治療藥）、 興奮藥和安眠藥。運些通用型藥物具有可引起藥物過量、成癒、次優效應和/或死亡的濫用 的可能性。
[0004] 特別地，本發明設及具有，但不限于擴散層和阻擋層的抗濫用組合物(例如止痛藥 物、抗焦慮發作藥物、安眠藥或興奮藥）；運種組合物在治療疾病或疾患的劑型中的用途；W 及制備具有擴散層和阻擋層的制止濫用的組合物的方法。在一些實施方案中，組合物還包 括擴展層。
[000引類阿片激動劑是通過結合于稱為類阿片受體的特異性蛋白而起作用的物質，所述 類阿片受體存在于腦、脊髓和胃腸道。當運些藥物結合于腦和脊髓中的某些類阿片受體時， 它們可有效地阻斷疼痛信息向腦部的傳遞。類阿片鎮痛藥，諸如徑考酬、嗎啡、徑嗎啡酬、氨 可酬和氨嗎啡酬是成功的和治療上有用的止痛藥物。不幸地，由于它們改變情緒和/或引起 興奮的感覺（"亢奮"）的能力，它們還提供任意濫用的嚴重威脅。目前可用的運種藥物的持 續釋放劑型特別吸引濫用者，因為持續釋放作用可通過壓碎或娠壓該制劑而破壞，所述持 續釋放劑型含有相對大量的藥物，旨在在延長的一段時間內從該制劑釋放。產生的物質（即 壓碎的制劑)不再控制藥物的釋放。根據藥物，濫用者則可（1)鼻吸該物質，（2)吞咽該物質 或（3)將該物質溶解于水或酒中，隨后靜脈內注射它。因此，制劑中含有的藥物的劑量通過 鼻粘膜或GI粘膜(分別對于鼻吸或吞咽)立即吸收，或推注施用至全身循環(對于IV注射）。
[0006] 運些濫用方法產生單一片劑或膠囊中含有的相對高劑量的藥物的快速生物利用 度，使得濫用者"亢奮"。興奮的感覺或"亢奮"與藥物的血漿峰濃度(Cmax)高度相關。雖然運 種高血漿濃度可由一次服食幾片速釋或持續釋放片劑而獲得，但濫用者被阻止運樣做，因 為獲得多個片劑比較困難，且可能更重要地，一次服食幾片片劑伴隨的非常高的劑量伴隨 著嚴重增加的用藥過量的風險(通常藥物的高血漿水平為延長的一段時間的函數;產生高 曲線下面積:血漿濃度對時間的積分，還已知為縮寫"AUC")。為了降低用藥過量的風險，典 型的濫用者將優選從單一片劑或膠囊中獲得高血漿峰濃度。在藥理學家的科學術語中，典 型的濫用者表現為使Cmax最大化而使AUC最小化，或可選地使Cmax/AUC比最大化。
[0007] 在一些實例中，濫用者飲酒并服食速釋和/或延遲釋放制劑W更加快速地達到"亢 奮"。有時，濫用者將制劑置于水或酒中，從而W加速方式提取藥物。已知運些液體的共施用 有時降低藥物施用后達到血漿峰濃度和Cmax的時間。有時，濫用者將制劑置于其他溶劑中， 諸如氣利昂、二氯甲燒、乙醇和丙酬，從而提取藥物，然后可將其注射。濫用者從劑型(諸如 片劑）中提取藥物所用的另一技術是擦去片劑的包衣，將片劑壓成細微的粉末，將粉末置于 無菌水，然后將液體倒入注射器。此外，可通過壓碎、娠壓和巧嚼而一般物理地破壞該劑型。
[0008] 因為相對簡單的方法(壓碎、娠壓、巧嚼和/或溶解于水或酒中）可用于將單一延遲 釋放片劑或膠囊制劑轉化成可濫用形式，因此運些常規的劑型實際上未對潛在的濫用者提 供阻礙。
[0009] 由于持續濫用和轉移的報道，FDA最近加強了在奧施康定⑥COXYCONTTN?)(控 釋鹽酸徑考酬)片劑的標簽中的警告和預防措施部分，該片劑為批準用于治療中度至嚴重 疼痛的麻醉藥品。奧施康定⑥含有鹽酸徑考酬（可用強度10、20、40、80和160111旨），一種具有 與嗎啡相似的成癒可能性的類阿片激動劑。奧施康定? W控釋劑型供應，且旨在為中度至 嚴重疼痛提供多達12小時的緩解。抑A警告特別陳述了，該片劑必須整片服食，且僅通過口 月良。當該片劑被巧嚼或壓碎，并且其內容物被吞咽、鼻吸入鼻孔或溶解并隨后靜脈內注射 時，控釋機制被破壞，且危險劑量的徑考酬變得可生物利用，其可能致死運一產品的使用 者，特別是首次使用者。
[0010] 近年來，在幾個州內已有對徑考酬轉移和濫用的許多報道。例如，DEA的藥物轉移 管制局報道了 2000年1月至2001年6月之間在美國的700例奧施康定麼盜用。運些報道的案 例中的一些產生了嚴重的后果，包括死亡。
[0011] 徑考酬是管制物質法(CSA)的列表1I中的管制藥，該法由藥品執行管理局(DEA)實 施。雖然事實上列表1I提供了 CSA對批準的藥品的可能控制的最大量，實際上執法機構對合 法處方的轉移或誤用的控制是困難的。雖然濫用、誤用和轉移是包括徑考酬的所有類阿片 的潛在問題，但當在醫生的謹慎監管下適當地使用時，類阿片是控制疼痛的醫用物質的非 常重要的部分。運種藥物的當前可用的制劑被設計用于口服施用，但不包括防止或妨礙諸 如巧嚼、注射和鼻吸的不適當的施用方法的機制。運表示，在美國開大量的合法處方產生了 嚴重的問題;例如在美國，從1996年至2000年類阿片的醫學應用增加了400%。
[0012] 濫用的問題是明顯的和長期的，且設計新的抗濫用或防濫用制劑的努力在很大程 度上是不成功的。美國專利號3,980,766描述了滲入可吸收固體，在其水溶液濃縮時，其引 起黏度的迅速增加(凝膠化）。美國專利號4,070,494描述了 W足W向水提取物提供耐藥性 的量滲入無毒的水可凝膠化的物質，因此延遲藥物的釋放。美國專利號6,309,668描述用于 口服施用的片劑，其含有兩個或更多個層，其包括在片劑的分離的各層中的一種或多種藥 物和一種或多種膠凝劑。運一專利中的實施例全部描述了當與溶解藥物所需的水量組合 時，常規速釋制劑和產生的片劑形成凝膠;運一劑型因此降低了藥物從片劑中的提取率。應 注意，盡管運些組合物可防止通過注射的濫用，運一方法將不能防止通過壓碎和吞咽或鼻 吸該制劑的濫用，運些是與奧施康定⑥相關的通常報道的濫用方法。
[0013] 美國專利號6，277，384、6，375，957和6，475，494描述了包括口服活性類阿片激動 劑和口服活性類阿片括抗劑W-定比例組合的口服劑型，當口服遞送時，該比例使其在需 要照顧的受治療者中是有效鎮痛但令人厭惡的。盡管運種制劑可成功地防止濫用，其還具 有在合理的患者中產生副作用的可能性。
[0014] 美國專利申請公布號2007/0066537公開了抗濫用類阿片，其中該類阿片結合于煙 酸、生物素或膚。
[0015] 美國專利申請公布號2006/0104909公開了包括類阿片和抗干擾基質的藥物組合 物，所述抗干擾基質包括一種或多種粘著的交聯聚合物，其能夠與類阿片結合W致類阿片 基本不能從聚合物中立即釋放。進一步優選的方面使用水不溶性基質材料，包括pH不敏感 的材料，諸如乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酸乙締/氯乙締共聚物、丙締酸醋/甲基丙締酸醋 共聚物、聚氧化乙締、徑丙基甲基纖維素、徑乙基纖維素、徑丙基纖維素、甘油=醋、氨化植 物油、甘油=醋聚烷氧基烷基醋、脂肪、蠟和水不溶性的部分降解的蛋白質。表面包衣材料 包括疏水聚合物，諸如藥學上可接受的丙締酸聚合物，諸如丙締酸和甲基丙締酸共聚物、甲 基丙締酸甲醋共聚物、甲基丙締酸乙氧基乙醋、甲基丙締酸氯基乙醋、氨基烷基甲基丙締酸 醋共聚物、聚(丙締酸）、聚甲基丙締酸、甲基丙締酸烷基酷胺共聚物、聚（甲基丙締酸甲醋）、 聚（甲基丙締酸酢）、甲基丙締酸甲醋、聚甲基丙締酸醋、聚乙締酷胺和縮水甘油基甲基丙締 酸醋共聚物。在某些優選的實施方案中，丙締酸聚合物由一種或多種甲基丙締酸錠醋共聚 物組成。甲基丙締酸錠醋共聚物為本領域所公知，且在NF XVII中描述為具有低含量的季錠 基團的丙締酸和甲基丙締酸的完全聚合的共聚物。
[0016] 美國專利申請公布號2005/0281748公開了將類阿片結合于脂質或脂肪酸W產生 抗濫用藥物。
[0017] 本發明的目的是提供一種藥物組合物，其顯著降低藥物的不適當的施用或使用的 可能性，但當如所示地施用時，能夠遞送治療有效的劑量。特別地，本發明迎合對一種藥品 的需求，所述藥品與常規制劑對比，降低了伴隨不適當的施用而出現的"興奮"效應的出現 的強度、程度、頻率和速率。
【發明內容】
[0018] 本發明設及一種抗濫用口服藥物組合物，其包括:包括第一聚合物的阻擋層;和包 括第二聚合物基本上覆蓋阻擋層的擴散層，其中擴散層結合于阻擋層，并包括非常均勻地 分布在第二聚合物中并在胃腸(GI)道中從擴散層擴散的藥物。所述藥物組合物可任選地包 括擴展層，其包括可擴展聚合物，并且其中擴展層由阻擋層基本覆蓋。
[0019] 本發明還設及一種口服藥物組合物，其包括藥學上有效量的藥物，其中藥物組合 物被配制，W致當藥物組合物W物理上被破壞的形式施用于受治療者時，一段時間內藥物 從組合物釋放的速率基本等于或低于當藥物組合物W完整形式施用時的藥物釋放速率，所 述一段時間選自由2小時、4小時、8小時和16小時組成的組。
[0020] 本發明還設及一種口服藥物組合物，其包括藥學上有效量的藥物，其中藥物組合 物被配制，W致當藥物組合物W物理上被破壞的形式施用于受治療者時，一段時間內藥物 從組合物釋放的量，相比于當藥物組合物W完整形式施用時的藥物釋放的量基本相同或更 低，優選低于20%、更優選低于30%，且最優選低于40%，所述一段時間選自由2小時、4小 時、8小時和16小時組成的組。在本申請的上下文中，短語"基本相同"指在(+/-)30%內、優 選在(+/-)20%內，且更優選在(+/-)10%內。
[0021] 本發明還設及一種口服藥物組合物，其包括藥學上有效量的藥物，其中藥物組合 物被配制，W致當藥物組合物接觸酒或與酒一起服用時，一段時間內藥物從組合物釋放的 速率，相比于當藥物組合物不與酒一起施用時的藥物釋放的速率基本相同或更低，優選低 于40%、更優選低于30%，且最優選低于20%，所述一段時間選自由2小時、4小時、8小時和 16小時組成的組。
[0022] 本發明還設及一種口服藥物組合物，其包括藥學上有效量的藥物，其中藥物組合 物被配制，W致當藥物組合物W完整形式施用時，8小時后，至少50%的量的藥物被釋放，且 當藥物組合物W物理上被破壞的形式施用時，1小時后，不超過40%，優選不超過30%的量 的藥物被釋放。
[0023] 本發明還設及一種口服藥物組合物，其包括藥學上有效量的藥物，其中藥物組合 物被配制，W致當藥物組合物W完整形式施用時，1小時后，至少90%的量的藥物被釋放，且 當藥物組合物W物理上被破壞的形式施用時，1小時后，不超過75%的量的藥物被釋放。
[0024] 本發明還設及一種制備抗濫用口服藥物組合物的方法，其包括:形成阻擋層，其中 阻擋層包括第一聚合物;并將擴散層應用于阻擋層上W基本覆蓋阻擋層，其中擴散層包括 第二聚合物和均勻分布在第二聚合物中的藥物;且將擴散層優選地通過物理結合而結合于 阻擋層。
[002引本發明還設及一種制備抗濫用口服藥物組合物的方法，其包括:形成擴展層，其包 括可擴展聚合物;并將阻擋層應用于擴展層上W基本覆蓋擴展層，其中阻擋層包括第一聚 合物;并將擴散層應用于阻擋層上W基本覆蓋阻擋層，其中擴散層包括第二聚合物和均勻 分布在第二聚合物中的藥物;且將擴散層優選地通過物理結合而結合于阻擋層。在一些實 施方案中，阻擋層可通過噴霧或干包衣法而應用于擴展層上。
[0026] 本發明還設及一種治療疾患的方法，其包括向需要其的患者施用本發明的藥物組 合物。
[0027] 本發明還設及一種口服藥物組合物，其包括藥學上有效量的藥物，其中藥物組合 物被配制，W致當藥物組合物W物理上被破壞的形式施用于受治療者時，興奮的強度基本 等于或低于施用不含有防濫用的方法的物理上被破壞的生物等效的組合物后實現的興奮 的強度。
【附圖說明】
[0028] 圖1是對比適當地(完整)服食根據實施例31制備的片劑和服食磨碎形式的相同片 劑制劑的百分比釋放速率與時間的圖。為抗濫用徑考酬片劑(優選的實施例），在去離子水； 1OORPM;籃法;900mL中的比較體外釋放速率，完整片劑相比于磨碎的片劑。
[0029] 圖2是對比奧施泉定涵的磨碎的片劑和實施例31的制劑的磨碎的片劑的百分比釋 放速率與時間的圖。為抗濫用徑考酬片劑（優選的實施例），在去離子水；100RPM;籃法； 900mL中的比較體外釋放速率，奧施康定RTM相比于抗濫用徑考酬片劑。
[0030] 圖3是利用微軟Excel軟件程序制得的顯示本發明的特征的體內模擬圖。如磨碎片 劑并隨后鼻吸磨碎的粉末后所顯示的，目前市售的速釋或延遲釋放的片劑將展示出Cmax-1。相同的片劑當完整攝取時，將顯示為Cmax-2,因為吸收的速率將因為胃腸道中的生理學 因素而延遲。本發明的生物等效片劑制劑將顯示與Cmax-2曲線相同的特征。然而，本發明的 片劑當磨碎并鼻吸時，將顯示為較低的Cmax-3。
[0031] 圖4是對比適當地(完整)服食根據實施例31制備的片劑和服食"切開形式"的相同 片劑制劑的的百分比釋放速率與時間的圖。為抗濫用徑考酬片劑(優選的實施例），在去離 子水;IOORPM;籃法;900mL中的比較體外釋放速率。
【具體實施方式】
[0032] 本發明的抗濫用藥物組合物背后的概念是向患者提供必要量的藥物W實現藥學 效應(諸如疼痛緩解），而降低潛在的濫用者改造組合物從而經受"亢奮"，或誘導快速死亡 的能力。通常被濫用的，并因此適合于本發明的藥物特別包括止痛藥物(諸如類阿片）、抗焦 慮發作藥物、安眠藥和興奮藥。
[0033] 本發明的防濫用組合物在當含有該組合物的劑型的物理完整性被破壞，且產生的 制劑隨后被鼻吸、注射或吞咽時，可延遲或至少不顯著增加藥物從劑型的釋放。組