水羅傘在制備治療慢性阻塞性肺病藥物中的新用圖
【技術領域】
[0001] 本發明設及水羅傘的新用途，特別是水羅傘醇提取物的新用途，即在制備治療慢 性阻塞性肺病藥物中的新用途。
【背景技術】
[0002] 慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonaiT disease,COPD)是W不完全 可逆性氣流阻塞、氣道慢性炎癥和氣道重構為特征的疾病。近年來，OPD的發病率和病死率 在全球均有明顯上升趨勢，預計到2020年，CCPD全球死亡率將從1990年的第6位上升到第3 位。慢性阻塞性肺病發病機制較為復雜，且尚未完全闡明。目前研究認為氣道慢性炎癥反應 是造成COPD的主要原因，多種炎性細胞及其釋放的多種細胞因子參與了其炎癥反應過程。 在COPD患者肺的不同部位可見肺泡巨隧細胞、T淋己細胞(尤其CD8+)和中性粒細胞增加，部 分患者有嗜酸性粒細胞增多。激活的炎癥細胞釋放白S締B4化TB4)、白介素8(IL-8)、白介 素6(IL-6)、腫瘤壞死因子a(TNF-a)等多種介質，運些介質能夠破壞肺的結構和促進中性粒 細胞炎癥反應，而炎癥又可促進COPD病人肺組織結構重塑，進而導致不完全可逆氣流受限。 目前國內外尚未發現治愈COPD的藥物，因此，尋找新的有效的治療COPD的藥物成為國內外 共同關注的問題。
[0003] 水羅傘為豆科植物干花豆化rdia caul if Iora Hemsl的干燥塊根，亦稱郵須豆、± 甘草、玉郎傘，是廣西壯、瑤醫常用藥材。其味辛、甘，性平，具有活血散疲消腫止痛，化疲止 咳的功效，用于風濕搏痛，跌打損傷，癡瘡腫痛，咳嗽，腎虛腰痛，偏頭痛等。現代研究（"水羅 傘的化學成分和藥理研究進展"《中藥新藥與臨床藥理》)已發現水羅傘中含有黃酬類、硬脂 酸、棟桐酸、e-谷醬醇等，還可能存在內醋、生物堿、多膚及糖類等化學成分。此外，現代藥理 研究發現，水羅傘提取物具有抗炎、抗衰老、益智等生物活性。
[0004] 目前未檢索到水羅傘、水羅傘醇取物可用于治療慢性阻塞性肺病的文獻報道。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的是提供水羅傘在制備治療慢性阻塞性肺病的藥物中的用途；
[0006] 本發明的另一目的是提供水羅傘醇提取物在制備治療慢性阻塞性肺病的藥物中 的用途；
[0007] 本發明的另一目的是提供水羅傘醇提取物的制備方法。
[000引本發明的目的是通過下列的技術方案實現的：
[0009] 本發明原料來源：
[0010] 水羅傘：為豆科植物干花豆化rdia cauliflora Hemsl的干燥塊根，亦稱郵須豆、 ±甘草、玉郎傘，是廣西壯、瑤醫常用藥材。其味辛、甘，性平，具有活血散疲消腫止痛，化疲 止咳的功效。
[0011] 發明人在研究慢性阻塞性肺病的治療過程中發現，豆科植物水羅傘特別是水羅傘 醇提取物表現出能顯著改善慢性阻塞性肺病模型大鼠的肺功能，減輕肺組織炎癥細胞浸潤 和炎癥介質釋放，從而減輕氣道炎癥反應及肺組織損傷的程度。表明水羅傘醇提取物具有 治療大鼠慢性阻塞性肺病，改善肺功能和肺組織損傷的效果。
[0012] 參與慢性阻塞性肺病發病過程的炎癥細胞主要包括巨隧細胞、中性粒細胞和T淋 己細胞。有研究證實慢性阻塞性肺病患者疲液中和肺泡中的炎癥細胞水平要明顯高于正常 人，而且炎癥細胞的水平越髙，其呼吸困難的癥狀就越嚴重。炎癥細胞釋放的細胞因子也與 慢性阻塞性肺病的發生發展有關。
[0013] TNF-a主要由單核巨隧細胞系統產生，感染等因素可刺激其表達釋放增加，能誘導 肺內皮細胞活化、白細胞遷移、粒細胞脫顆粒和毛細血管滲漏，同時TNF-a誘導單核巨隧細 胞產生IL-8,而后者可是趨化和激活中性粒細胞，使之釋放大量活性氧自由基、蛋白水解 酶、脂類介質及細胞因子，從而引起嚴重肺損傷，導致肺功能下降。另外，TNF-a能誘導血管 內皮細胞表達粘附分子，增強中性粒細胞的細胞外蛋白分解作用，促進炎癥反應、血管生成 和組織纖維增生，造成氣道重塑狹窄，使FVC、FEV1降低。而化-6可損傷血管內皮細胞，促進 免疫黏附、微血栓形成，并可抑制內皮修復，使血管受損及高通透狀態延遲，造成肺損傷。研 究顯示，水羅傘醇提取物可有效改善慢性阻塞性肺病大鼠的肺功能損傷，減少肺泡灌洗液 中巨隧細胞、中性粒細胞所占比例，提高淋己細胞比例，降低TNF-a、IL-8和IL-6含量，減輕 肺平均內襯間隔(Lm)、支氣管壁厚/外徑增大，平均肺泡數減少等肺組織病理改變。
[0014] 當然，水羅傘醇提取物對慢性阻塞性肺病大鼠的治療作用可能是一個復雜的機 審IJ，具體機制還需做進一步研究。雖然目前對其具體作用機制還不完全明了，但水羅傘總醇 提取物對慢性阻塞性肺病大鼠具有較好的治療作用。
[0015] 本發明專利臨床應用的安全性較高，在治療慢性阻塞性肺病的藥物治療中不失為 一種好藥，其拓寬了治療慢性阻塞性肺病的新方法，同時為患者解決了現有技術治療慢性 阻塞性肺病時出現的不良反應。
[0016] 因此，申請人提供水羅傘、水羅傘醇提取物能夠用于治療慢性阻塞性肺病藥物中 的新用途。
[0017] 本發明還公開了水羅傘醇提取物在制備治療慢性阻塞性肺病藥物的應用，所述水 羅傘醇提取物的制備包括W下步驟：
[0018] 將水羅傘粉碎，加入乙醇，水浴浸泡后，超聲提取20-60min，過濾，濃縮，干燥，得水 羅傘醇提物。
[0019] 優選地，水羅傘醇提取物的制備包括W下步驟：
[0020] 水羅傘全株自然陰干，粉碎過20-80目篩，按藥材重量的12-18倍加入濃度為60-95%乙醇，40~80°C水浴浸泡3~化后，超聲提取30min，過濾，濃縮，真空干燥，得水羅傘醇 提物。
[0021] 本發明所述的水羅傘醇提取物可W與醫藥學上可接受的載體配合，并按常規生產 方法制備成各種常用制劑，如散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑等治療肝纖維化的藥物。
[0022] 本發明的藥學上可接受的載體包括但不限于W下：
[0023 ]稀釋劑:淀粉、糖粉、乳糖、糊精、微晶纖維素、無機鹽、糖醇類等。
[0024] 潤濕劑與粘合劑:純化水、乙醇、明膠、聚乙二醇、纖維素衍生物等。
[0025] 崩解劑:淀粉、簇甲基淀粉鋼、纖維素衍生物、交聯聚維酬等。
[00%]潤滑劑:硬脂酸儀、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇等。
[0027] 助溶劑:水、乙醇、甘油、丙二醇、液狀石蠟、植物油等。
[0028] 矯味劑:薦糖、單糖、芳香劑等。
[0029] 防腐劑:苯甲酸、山梨酸、甲醋、乙醋、丙醋等。
[0030] 本發明提供的水羅傘、水羅傘醇提取物用于治療慢性阻塞性肺病藥物中的新用途 具有W下優點：
[0031] 1、水羅傘、水羅傘醇提取物從豆科植物水羅傘中而得，安全無毒，可長期服用。
[0032] 2、實驗結果顯示，水羅傘醇提取物可顯著改善慢性阻塞性肺病模型大鼠的 陽VO. 3/FVC、Cdyn及Re、Ri等肺功能指標，明顯減少肺泡灌洗液中巨隧細胞、中性粒細胞所 占比例，提高淋己細胞比例（P<〇 . Ol或P<〇 . 05)，降低TNF-a、IL-8和IL-6含量(P<0.01或口< 0.05)，減輕肺平均內襯間隔(Lm)、支氣管壁厚/外徑增大，平均肺泡數減少等肺組織病理改 變，表明水羅傘醇提取物具有抑制慢性阻塞性肺病大鼠炎癥反應，改善其肺功能，治療慢性 阻塞性肺病的作用。
【具體實施方式】
[0033] 下面通過實施例進一步說明本發明。應該理解的是，本發明的實施例是用于說明 本發明而不是對本發明的限制。根據本發明的實質對本發明進行的簡單改進都屬于本發明 要求保護的范圍。除非另有說明，本發明中的乙醇量的百分數是體積百分數，v/v表示溶液 的體積比。
[0034] 實施例1:水羅傘醇提物的制備
[0035] 取化g水羅傘全株自然陰干后，粉碎過20目篩，按藥材重量的18倍加入濃度為60% 乙醇，在50°C水浴中浸泡化后，超聲提取20min后，過濾，濃縮，真空干燥，得水羅傘醇提物。
[0036] 水羅傘醇提物的提取率為6.580%
[0037] 實施例2:水羅傘醇提物的制備
[0038] 水羅傘全株自然陰干后，粉碎過40目篩，按藥材重量的14倍加入濃度為70%乙醇， 在60°C水浴中浸泡4h后，超聲提取60min后，過濾，濃縮，真空干燥，得水羅傘醇提物。
[0039] 水羅傘醇提物的提取率為6.342%
[0040] 實施例3:水羅傘醇提物的制備
[0041] 水羅傘全株自然陰干后，粉碎過40目篩，按藥材重量的18倍加入濃度為85%乙醇， 在40°C水浴中浸泡化后，超聲提取30min后，過濾，濃縮，真空干燥，得水羅傘醇提物。
[0042] 水羅傘醇提物的提取率為6.735%
[0043] 實施例4:水羅傘醇提物的制備
[0044] 水羅傘全株自然陰干后，粉碎過80目篩，按藥材重量的12倍加入濃度為95%乙醇， 在60°C水浴中浸泡化后，超聲提取40min后，過濾，濃縮，真空干燥，得水羅傘醇提物。
[0045] 水羅傘醇提物的提取率為6.548%
[0046] 藥效實驗:對慢性阻塞性肺病的干預
[0047] 1實驗材料 [004引 1.1動物
[0049] SD，雌性，SPF級，體重180~220g，32只，購自廣周中醫藥大學實驗動物中屯、，許可 證號：SCXK(粵）2013-00:34。
[0化