一種石斛提取物與鐵的復合物及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種中藥材提取物與鐵的復合物，具體設及一種石解提取物與鐵的復 合物及其制備方法及應用。
【背景技術】
[0002] 石解是我國傳統的名貴中藥材，在《神農本草經》中列為上品，民間有"救命仙草" 之稱，《道藏》將石解、雪蓮、人參、首烏、巧等、肉巧蓉、靈芝、珍珠、冬蟲夏草列為"中華九大 仙草".其中石解位居"中華九大仙草"之首。俗稱藥黃金，性寒，味甘，淡，微咸，生于石壁上， 莖叢生，由于野生資源日漸枯竭，早在1987年就列為重點保護野生藥材物種。具有滋陰清 熱、益胃生津、潤肺止咳等功效。《本草綱目》評價石解"俗方最W補虛，主治傷中，除搏下氣， 補五臟虛勞贏瘦，強陰益精，厚腸胃，補內絕不足，平胃氣，長肌肉，益智除驚，輕身延年"。
[0003] 藥用石解包括:2005版藥典記載，石解項下分為鮮石解、金較石解、鐵皮石解、環草 石解、馬鞭石解等；2010版藥典開始將"鐵皮石解"單獨列項，為蘭科石解屬植物鐵皮石解 (Den化obium officinale Kimura et Migo)的新鮮或干燥莖。2010版藥典開始"石解"項下 分為S種植物金較石解（Dendrobium nobile Lindl.)、鼓植石解（Dendrobium chrysotoxum Lindl.Paxt)、流蘇石角斗（Dendrobium fimbriatum Hook.Var oculatum 化ok.)的新鮮或干燥莖。另外常用的藥用石解還有霍山石解（Dendrobium huoshanense C-ZJang et S.J.Qieng)，俗稱米解；齒瓣石解(Den化obium devonianum 化Xt),又稱紫皮 石解、紫皮蘭；還有美花石解（Dendrobium Ioddigesii Rolfe.)、束花石解(Denhobium chrysanthum Wall.ex Lindl.)等。
[0004] 現代藥理藥效研究表明，石解具有極高的藥用和保健功能，備受研究學者的青睞 和關注，得到了深入廣泛的研究。研究表明其藥效成分包括石解多糖、石解蛋白、生物堿、黃 酬類等。其主要藥效成分為石解多糖，為活性多糖的一種，石解多糖為分子量分布較廣的一 類雜多糖。雜多糖為兩種或兩種W上不同單糖分子組成的多糖。
[0005] 目前中藥多糖與鐵進行結合的研究相對數量不是很多，設及的專利更是比較稀 少，目前中藥多糖鐵已授權的專利只有：（1)《絞股藍多糖鐵復合物的制備方法》授權公告號 為:〔化033307188，授權公告日為：2015.04.08;(2)《含有黃巧多糖鐵的豬用注射液及其制 備方法》授權公告號為:〔化021981528，授權公告日2013.02.13;(3)《墨旱蓮多糖鐵絡合物 制備方法及其應用》，授權公告號〔化022680988，授權公告日2012.09.12;(4)《山藥多糖-鐵 復合物及其制備工藝》授權公告號為:CN100362021C，授權公告日2008. Ol. 16。但是，如前所 述的絞股藍多糖、黃巧多糖、墨旱蓮多糖、山藥多糖等與石解多糖有很大的不同，因為多糖 為大分子的聚合物，在一級結構和高級結構方面相互之間區別非常大，因此，它們之間的理 化性質、生物活性和藥理藥效差別也會很大。因此本領域的普通技術人員不存在將石解多 糖與鐵結合的技術啟示。
[0006] 目前，作為名貴中藥材石解或石解提取物或石解多糖和/或蛋白與鐵配伍、制備及 應用未見有任何形式的公開報道，屬于技術空白領域。
[0007] 而且，由于中藥石解的各種常規提取分離方法，特別是對石解多糖進行精制時，都 要把石解蛋白分離除去，而在分離掉蛋白的同時，肯定會產生多糖及其他藥效成分的損失， 不利于藥效的發揮和節約成本W保護珍貴的石解野生資源。
[0008] 缺鐵性貧血是我國及其它發展中國家所面臨的主要公共衛生問題，全世界約有20 億人患有貧血，占世界總人口的30% W上。我國目前平均有近20%的人群存在鐵營養缺乏 或缺鐵性貧血的問題，一些貧困地區的育齡婦女和兒童的貧血發生率甚至高達60% W上。 缺鐵性貧血的后果是導致人群健康水平低下，特別是嚴重地影響人群的體能、工作效率和 兒童的體力及智力發育，從而顯著降低人群的社會綜合競爭能力。缺鐵性貧血是我國人群 普遍存在的營養性疾病之一。
[0009] 目前治療缺鐵性貧血的藥物主要分為無機鐵劑和有機鐵劑。無機鐵劑主要為硫酸 亞鐵，但其常伴有胃腸道刺激和誘味等副作用，且生物利用度低。有機鐵是鐵與蛋白質及其 衍生物或其他配位體，或合成馨合劑等結合而成。有機鐵劑主要有構祿酸鐵錠、右旋糖酢 鐵、班巧酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、山梨醇鐵、富馬酸亞鐵和多糖鐵復合物。其中公認的療效 好，安全性高的是第S代鐵劑即為多糖鐵復合物(例如:力董能膠囊）。力董能(Niferex)膠 囊為低分子多糖與鐵復合的鐵劑，它可有效地治療缺鐵性貧血，安全系數高。但是，其中的 低分子多糖僅作為絡合物中的配體，對于缺鐵性貧血的治療并沒有協同增效作用。
[0010] 缺鐵性貧血(IDA)主要原因是鐵缺乏引起的，是各年齡組患病率均高的疾病，它對 人體的智能、體格發育、免疫功能、消化吸收功能、勞動能力等均有較大影響。紅細胞內含大 量血紅蛋白，血紅蛋白是高等生物體內負責運載氧的一種蛋白質，紅細胞的機能主要由血 紅蛋白完成。血紅蛋白分子是由珠蛋白、原化嘟和二價鐵離子所組成的結合蛋白質，貧血的 產生與血紅蛋白合成受阻有密切關系。缺鐵性貧血由于鐵的缺乏，原化嘟不能與之結合為 血紅蛋白，因此W游離方式積聚在紅細胞中，造成FEP含量升高。因此，本發明根據綜合指標 (體重）、血紅蛋白、血清鐵蛋白及紅細胞游離原化嘟的量為指標，通過動物實驗和臨床試驗 研究來驗證本發明的組合物對于缺鐵性貧血疾病的治療效果。
【發明內容】
[0011] 針對上述情況，本發明的發明目的是提供一種更加高效、安全的預防和治療缺鐵 性貧血的藥物及制劑，并首次提出第四代補鐵制劑的概念，即藥物制劑中的多糖、蛋白等成 分不是像力董能多糖鐵中的小分子多糖那樣只是充當簡單的絡合物的配體，而是存在復合 協同增效，從而起到更強的治療作用。本發明首次將名貴中藥材石解的提取物與鐵進行組 合，提供了一種石解提取物與鐵的復合物及其制備方法和在制備治療缺鐵性貧血疾病藥物 和保健品方面的應用。
[0012] 為解決本發明的技術問題，本發明通過如下技術方案實現：
[0013] -種石解提取物與鐵的復合物，其特征在于組分中含有石解多糖100份、鐵5-50 份。
[0014] 更進一步地，所述的復合物，其特征在于所述組分還可W含有石解蛋白5-20份。
[0015] 所述石解為蘭科石解屬(Demlrobi皿Sw.)中的可供藥用石解。
[0016] 更進一步地，所述石解為鐵皮石解(Den化obium officinale Kimura et Migo)、 霍山石解（Den化obium huoshanense C.Z.Tang et S.J.化eng)、齒瓣石解（Den化obium devonianum Paxt)、金較石角斗（Dendrobium nobile Lindl.)、流蘇石角斗（Dendrobium fimbriatum Hook, var.oculatum Hook.)、宣支植石角斗（Dendrobium chrysotoxum Lindl.)、 美花石角斗（Dendrobium Ioddigesii Rolfe .)或束花石角斗（Dendrobium chrysanthum Wall. ex Lindl.)等。
[0017] 所述石解提取物的制備過程為:將石解藥材粉碎或打漿，石油酸脫色素脫脂，揮干 溶劑，加10-50倍水加熱提取0.5-4小時，過濾得濾液或離屯、得離屯、液，再在所得濾液或離屯、 液中加入4倍體積的乙醇，離屯、，所得沉淀加水溶解，再經過Sevage法或=氯乙酸法或鹽酸 法分離蛋白處理后，得到所述的石解提取物水溶液。
[0018] 更進一步地，在所述石解提取物水溶液中按照所含多糖質量40-100%的比例加入 巧樣酸鋼或碳酸鋼作為絡合劑，攬拌溶解，加入化0田容液至抑值為7-11，保持在此堿性條件 下，60-80°C下加入FeCl3溶液，與鐵進行絡合反應，離屯、，離心液透析后濃縮，干燥，即得到 所述復合物。
[0019] 所述石解提取物的制備過程為:將石解藥材粉碎，石油酸脫色素脫脂，揮干溶劑， 加 10-50倍水加熱提取0.5-4小時，過濾得濾液或離屯、得離屯、液，再在所得濾液或離屯、液中 加入4倍體積的乙醇，離屯、，所得沉淀加水溶解，即得到含有蛋白的所述的石解提取物水溶 液。
[0020] 更進一步地，在所述石解提取物水溶液中按照所含多糖和蛋白總質量40-100%的 比例加入巧樣酸鋼或碳酸鋼作為絡合劑，攬拌溶解，加入化0田容液至抑值為7-11，保持在此 堿性條件下，60-80°C下加入FeCl3溶液，與鐵進行絡合反應，離屯、，離心液透析后濃縮，干 燥，即得到所述復合物。
[0021] 所述復合物可W制備成口服液、顆粒劑、片劑或膠囊的劑型。
[0022] 所述復合物可制備為預防或治療缺鐵性貧血疾病方面的藥物、保健品或食品添加 劑。
[0023] 本發明取得的有益效果：
[0024] 本發明利用名貴中藥材石解為原料，首次在各種可供藥用的石解(干品或鮮品）的 除去蛋白和不除去蛋白的提取物中加入絡合劑，在堿性條件下與氯化鐵進行絡合反應，得 到石解提取物的鐵復合物。再制備成各種劑型，進行缺鐵性貧血(IDA)疾病的藥理藥效實驗 與臨床比較試驗，取得了出乎意料的良好效果。
[0025] 通過對IDA大鼠的藥效實驗表明，本發明制備的除去了蛋白和未除去蛋白的石解 提取物鐵復合物用藥后均能顯著恢復IDA模型大鼠的體重(BW);提升血紅蛋白化b)、降低紅 細胞游離原化嘟(FEP);并達到正常水平，與正常組沒有顯著性差異;其中未分離蛋白的石 解提取物鐵復合物治療作用顯著超過陽性對照藥一一力董能，且劑量上有優勢，相當于力 董能0.8倍的鐵劑量就能超過力董能的治療作用。
[0026] 另外，本發明制備的石解提取物鐵復合物中，未除去蛋白的石解提取物鐵復合物 在改善IDA模型大鼠的體重(BW)、血紅蛋白化b)、紅細胞游離原化嘟(FEP)指標方面均顯著 地強于已除去蛋白的石解提取物鐵復合物，即未除去蛋白的石解提取物鐵復合物對缺鐵性 貧血的治療作用顯著地強于已除去蛋白的石解提取物鐵復合物。同時，我們發現:單純的同 等劑量的石解蛋白鐵復合物的相應藥理指標弱于前兩者。說明石解多糖、石解蛋白W及所 含的鐵元素發生了協同增效作用。
[0027] 臨床試驗的研究結果進一步表明，已除去蛋白和未除去蛋白的鐵皮石解提取物鐵 復合物、W及相應的鮮鐵皮石解提取物鐵復合物均能有效治療缺鐵性貧血，其中未除去蛋 白的鐵皮石解提取物鐵復合物的治療作用顯著強于陽性對照藥力董能，也顯著強于已除去 了蛋白的鐵皮石解提取物鐵復合物。
[0028] 也就是說本發明對比研究發現:未除去蛋白的石解提取物鐵復合物比已除去了蛋 白的石解提取物鐵復合物更能有效恢復IDA的各項指標，而分離出來的石解蛋白制備的石 解蛋白鐵復合物，效果顯著低于前兩者。也就是說石解提取物中蛋白單獨起效果作用非常 有限，但是可W與其他成分協同增效，特別是與提取物中的石解多糖協同增效，起到更強的 治療缺鐵性貧血的治療作用。
[0029] 本發明發現石