氨溴索沙丁胺醇控釋顆粒的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及藥物制劑領域，具體設及一種氨漠索沙下胺醇控釋顆粒劑及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 呼吸系統疾病是一種常見病、多發病，主要病變在氣管、支氣管、肺部及胸腔，病變 輕者多咳嗽、胸痛、呼吸受影響，重者呼吸困難、缺氧，甚至呼吸衰竭而致死。在城市的死亡 率占第3位，而在農村則占首位。更應重視的是，由于大氣污染、吸煙、人口老齡化及其他因 素，使國內外的慢性阻塞性肺病(簡稱慢阻肺，包括慢性支氣管炎、肺氣腫、肺屯、病）、支氣管 哮喘、肺癌、肺部彌散性間質纖維化，W及肺部感染等疾病的發病率、死亡率有增無減。
[0003] 根據2006年全國部分城市及農村前十位主要疾病死亡原因的統計數，呼吸系統疾 病(不包括肺癌)在城市的死亡病因中占第四位（13.1%)，在農村占第S位（16.4%)。由于 大氣污染、吸煙、工業經濟發展導致的理化因子、生物因子吸人W及人口年齡老化等因素， 使近年來呼吸系統疾病如肺癌、支氣管哮喘的發病率明顯增加，慢性阻塞性肺疾病居高不 下(40歲W上人群中超過8%)。肺結核發病率雖有所控制，但近年又有增高趨勢。肺血栓栓 塞癥已經構成了重要的醫療保健問題，肺動脈高壓近年來也日益受到關注。肺部彌漫性間 質纖維化及免疫低下性肺部感染等疾病發病率日漸增多。艾滋病的主要死亡原因為肺部感 染，特別是卡氏肺囊蟲肺炎。從2002年底W來，在我國及世界范圍內暴發的傳染性非典型肺 炎(嚴重急性呼吸綜合征，SARS)疫情，由于多發生于中青年，其傳染性強，病死率高，又缺乏 針對性的藥物，因而引起了群眾的恐慌，同時給國民經濟造成巨大損失。目前在多個國家出 現的人禽流感病死率超過60%。而禽流感病毒侵人體內主要的祀器官也是肺。運正說明呼 吸系統疾病對我國人民健康危害仍是很大的，其防治任務艱巨。
[0004] 鹽酸氨漠索(Ambroxol Hy化ochloride)又稱鹽酸漠環己胺醇，化學名為反式-4-[(2-氨基3,5-二漠芐基)氨基]環已醇鹽酸鹽，它是桂疲藥漠己新的活性代謝物(N-去甲基， 環己基對位引入反式徑基），毒性低于漠己新，而活性高于漠己新。鹽酸氨漠索是由德國勃 林格殷格翰公司研發的黏液溶解劑，該藥于20世紀80年代初首先在德國上市，隨后在法國、 意大利、日本、西班牙等許多國家相繼上市，是新一代黏疲溶解劑，可W改善排疲，并具有促 進肺表面活性物質和氣道分泌及纖毛運動的作用。鹽酸氨漠索在臨床上可W調節黏液與黏 漿分泌，活化纖毛擺動，易于稀釋疲液，強化黏液向外運輸，易于排出，它也可W促進肺表面 活性物質合成，W維持肺泡張力，保證肺部功能指標;促進抗生素向組織滲透，W提高濃度， 增強殺菌作用;抗氧化，減少炎性介質釋放，W減輕炎癥反應;與支氣管解疫物質協同，W提 高解疫藥物的療效。因此，該藥在臨床上可W廣泛用于伴有呼吸道異常分泌的急慢性呼吸 道疾患，特別是慢性支氣管炎的桂疲治療，新生兒呼吸窘迫癥W及肺部手術的輔助治療，具 有毒性低、療效確切、并能與抗生素并用產生良好的協同效果等優點，為最常用的桂疲藥之 一。近幾年在我國主要城市的重點醫院用藥排名中，它一直居前。現有劑型有口服液、片劑、 膠囊、微丸等。
[0005] 硫酸沙下胺醇（Sa化Utamol Sulfate)又名舒喘靈，其主要成分是沙下胺醇，化學 名為1-(4-?基-3-徑甲基苯基)-2-(叔下胺基）乙醇，是一種高選擇性的激動支氣管平滑肌 的0-腎上腺受體興奮劑，使支氣管平滑肌松弛，從而解除支氣管平滑肌疫李。對支氣管擴張 作用較強，而對屯、臟的m-受體作用較弱，是目前較安全、最常用的平喘藥。適用于防治支氣 管哮喘，喘息性支氣管炎與肺氣腫病人的支氣管疫李，緩解因支氣管哮喘、慢性支氣管炎和 肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀，其優點是起效快，可迅速改善病人癥狀， 解疫、平喘、桂疲，缺點是作用不持久，僅僅起到緩解病人哮喘癥狀的作用;較長時間應用可 導致e-受體向下調節，使患者出現對e受體激動劑失敏，甚至對哮喘治療無效的耐藥現象。 現在已有的劑型有片劑、控釋片、氣霧劑等。
[0006] 現有技術中已經存在含有鹽酸氨漠索和硫酸沙下胺醇的溶液劑和顆粒劑等劑型， 但是未見控釋顆粒劑的報道。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的即是提供一種安全有效，質量穩定，患者適應性強，效果顯著，可有 效治療急慢性支氣管炎和哮喘等呼吸系統疾病的氨漠索沙下胺醇控釋顆粒劑。
[0008] 本發明解決該技術問題的技術方案是：
[0009] -種氨漠索沙下胺醇控釋顆粒劑，通過W下方法制備而成：
[0010] (1)將鹽酸氨漠索10-20g、硫酸沙下胺醇10-20g和碳酸氨鋼粉5-lOg粉碎過120目 篩，混合均勻，得藥物混合物；
[0011] (2)將Eiulragit RS30D 20-30g、滑石粉 10-15g和構祿酸S下醋5-lOg溶于100g純 化水中，得包衣液；
[0012] (3)用40目左右的薦糖粒子作為忍核，至于離屯、流化顆粒機中，W適量的含薦糖的 水-乙醇(2:1)溶液作為粘合劑，在翻滾下加入藥物混合物，使薦糖粒子包裹上含鹽酸氨漠 索和硫酸沙下胺醇的包衣，形成藥忍顆粒；
[0013] (4)將藥忍顆粒至于流化床包衣機中，噴入包衣液，同時吹入60°C熱氣流干燥，即 得。
[0014] 其中，所述藥物混合物優選由鹽酸氨漠索15g、硫酸沙下胺醇15g和碳酸氨鋼Sg粉 碎過120目篩，混合均勻而成。
[0015] 所述包衣液優選由EiKlragit RS30D 25g、滑石粉1?和構祿酸S下醋8溶于100g純 化水中而成。
[0016] 本發明的有益效果是所述氨漠索沙下胺醇控釋顆粒劑質量穩定，效果顯著，可有 效治療急慢性支氣管炎和哮喘等呼吸系統疾病。
【具體實施方式】
[0017] 下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，運些實施例僅用于說明本發明 而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條 件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分數、比率、比例或份數按 重量計。
[0018] 除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發明方法中。文中 所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。
[0019]實施例1
[0020] 將鹽酸氨漠索lOg、硫酸沙下胺醇IOg和碳酸氨鋼5g粉碎過120目篩，混合均勻，得 藥物混合物;將EiKlragit RS30D 20g、滑石粉IOg和構祿酸S下醋5g溶于100g純化水中，得 包衣液；用40目左右的薦糖粒子作為忍核，至于離屯、流化顆粒機中，W適量的含薦糖的水-乙醇(2:1)溶液作為粘合劑，在翻滾下加入藥物混合物，使薦糖粒子包裹上含鹽酸氨漠索和 硫酸沙下胺醇的包衣，形成藥忍顆粒;將藥忍顆粒至于流化床包衣機中，噴入包衣液，同時 吹入60°C熱氣流干燥，即得。
[0021] 實施例2<