一種膠體果膠鉍藥物組合物的質量和安全性的控制方法
【技術領域】
[0001] 本申請設及一種膠體果膠祕干混懸劑的制備及其質量控制方法，具體的，本申請 還設及一種膠體果膠祕藥物組合物安全性的控制方法。
【背景技術】
[0002] 膠體果膠祕為一種果膠與祕生成的組成不定的復合物，作為原料藥，屬于胃粘膜 保護藥，其特征在于其分子是由D-半乳糖醒酸甲醋、D-半乳糖醒酸祕和D-半乳糖醒酸鐘的 結構片段形成的高分子化合物W及生物大分子酸根形成的新的祕鹽類化合物。
[0003] 膠體果膠祕能在水中形成穩定的膠體分散系，在人工胃液中形成凝膠，具有較強 的膠體特性，與潰瘍表面具有很強的親和力，促進潰瘍的愈合和炎癥的消失，亦能刺激黏膜 上皮細胞分泌粘液和殺滅幽口螺桿菌化elicobacter Pylori，HP)，可在胃粘膜上形成一層 牢固的保護膜，增強胃粘膜的屏障保護作用，其顯著特點在于膠體特性及與受損傷胃腸粘 膜和胃腸疾病的致病菌幽口螺旋桿菌的高選擇性粘附作用。此粘附性粘附作用的強弱，與 受損傷胃腸粘膜保護作用和殺滅HP的作用呈正比關系，即此選擇性粘附作用越強，對受損 傷胃腸粘膜保護作用和對幽口螺旋桿菌殺滅作用越強，越有利于根除幽口螺旋桿菌，越有 利于胃腸潰瘍的愈合和炎癥的消除，越有利于降低胃腸疾病治愈后的復發率。與其它膠態 祕制劑比較，膠體果膠祕的膠體特性好，為膠體堿式構祿酸祕鐘的7.4倍。但是，祕屬微毒 類，祕吸收后分布于身體各處，W腎最多，肝次之，而膠黏性好的膠態祕制劑，血祕于治療中 上升緩慢，，吸收少，可減少祕蓄積而影響肝腎。
[0004] 其次，祕屬微毒類物質。祕吸收后分布于身體各處，W腎最多，肝次之。大部分膽存 在體內的祕，在數周W至數月內方可由尿排出。
[000引基于上述原因，因嚴格控制祕每次的服用量，盡量減少祕蓄積而中毒。
[0006] 目前在膠體果膠祕原料藥主要參照標準為《中國藥典》2010年版第二部關于膠體 果膠祕規定，但未規定其特性黏數的控制范圍。
[0007] 另外，標準號為WS1-(X-104)-96Z膠體果膠祕新藥轉正標準規定了原料藥膠體果 膠祕的藥品標準，但對膠體果膠祕原料藥中特性黏數的標準未做規定，并且對于不同的膠 體果膠祕藥物組合物，其劑型不同，其特性黏數的標準不同，療效也不同。
[000引申請號為201110300984.1的中國專利提出了膠體果膠祕藥物組合物的質量檢測 方法，針對現行的膠體果膠祕及其藥物制劑的質量控制方法，存在對與療效有關的指標質 控不夠嚴謹，W致產生對療效較差的產品可控性差的問題。增加了特性黏數、均勻性、半乳 糖醒酸含量測定項目及指標，有效的保證產品的臨床療效，但未對其中各技術參數做更為 細致的研究，W至于本領域技術人員無法更進一步提高膠體果膠祕的療效。
【發明內容】
[0009] 本申請的目的在于提供一種膠體果膠祕藥物組合物，其劑型為干混懸劑。
[0010] 本申請的另一個目的在于提供一種膠體果膠祕藥物組合物的質量控制方法，彌補 現有技術中膠體果膠祕制劑對于質量控制的空白，提高膠體果膠祕制劑的質量，為產品臨 床用藥的安全、有效提供保證。
[0011] 本申請的第=個目的在于提供一種控制膠體果膠祕藥物組合物安全性的方法。
[0012] 為實現本申請的目的，可W通過W下方式實現：
[0013] 本申請膠體果膠祕干混懸劑的成分及含量配比如下：
[0014] 膠體果膠祕（W祕計）：130-160份;填充劑420-460份;絮凝劑10-20份。
[0015] 其中填充劑可選甘露醇。
[0016] 絮凝劑可選憐酸氨二鋼。
[0017] 本申請中還可加入甜菊素，澄油香精中的一種或兩種，作為矯味劑。
[0018] 優選的，本申請各組分的重量比為：
[0019] 膠體果膠祕（W祕計)150份;甘露醇455份;憐酸氨二鋼15份。
[0020] 本申請的技術方案為：
[0021 ]對膠體果膠祕藥物組合物的特性黏數進行質量控制。
[0022] 其中，該藥物組合物特性黏數的測定方法按照《中國藥典》2010年版二部附錄VIG 黏度測定法中的第=法進行測定。
[0023] 其測定方法為，精密稱取膠體果膠祕干混懸劑50mg，置于100mL容量瓶中，加水約 30ml，振搖或超聲使其均勻分散，并加水定容至刻度搖勻，用3號垂烙玻璃漏斗濾過，棄去初 濾液，取續濾液20ml裝入潔凈、干燥的烏氏黏度計（中國藥典2010年版二部附錄VIG黏度測 定法中的第=法)的球B內，將黏度計垂直固定于恒溫(25°c±〇.rc)水浴中，并使水浴的液 面高于球C，放置15分鐘后，將管口 1、3各接一乳膠管、夾住管口 3的膠管，自管口 1處抽氣，使 供試品溶液的液面緩緩升高至球C的中部，放開管口 3，再放開管口 1，使供試品溶液在管內 自然下落，用秒表準確記錄液面至測定線mi下降至測定線m2處的流出時間，重復測定兩次， 兩次測定值相差不得超過0.1秒，取兩次的平均值為供試品溶液的流出時間(T);取經3號垂 烙玻璃漏斗濾過的純水，同樣重復2次，2次測定值應相同，為純水的流出時間（To);計算特 性黏數h]。
[002引式中C為供試品溶液中祕的濃度，g/ml。
[0026] 所述藥物組合物特性黏數的控制指標為不低于1000。
[0027] 優選的，本申請質量控制方法所得的膠體果膠祕藥物組合物所具有的技術指標為
[0028] 1)所述藥物組合物性狀應為微黃色粉末或顆粒;氣芳香，味甜；
[0029] 2)所述藥物組合物堿度pH值應為8.5~10.5，
[0030] 3)所述藥物組合物減失重量不得過2.0% ;
[0031] 4)所述藥物組合物沉降體積比不得低于0.9
[0032] 5)每1.46g藥物組合物中半乳糖醒酸含量為不低于0.4g;
[0033] 6)所述藥物組合物的規格150mg，W祕計；
[0034] 7)所述藥物組合物的有效期36個月。
[0035] 所述技術指標均按照《中國藥典》2010年版第二部及其附錄中相關內容進行測定。
[0036] 本申請還對上述質量控制方法所得的膠體果膠祕藥物組合物的安全性進行控制， 其方法為:對所述藥物組合物的特性黏數和祕離子含量均勻度進行控制。
[0037] 其中，所述膠體果膠祕藥物組合物中特性黏數的控制方法照《中國藥典》2010年版 二部附錄VIG黏度測定法中的第=法進行測定；
[0038] 所述藥物組合物中祕離子含量均勻度的控制方法照中國藥典2010年版二部附錄X E含量均勻度控制方法，其具體方法為：
[0039] (1)祕離子含量的測定取本申請所述膠體果膠祕藥物組合物10袋，每袋1.46g，置 500ml錐形瓶中，加入硝酸溶液IOml，硝酸溶液中濃硝酸和水的體積比為1: 2，加熱使溶解， 再加水300ml與二甲酪澄指示液4滴，用乙二胺四醋酸二鋼滴定液(0.05mol/L)滴定至黃色； 每1ml的乙二胺四醋酸二鋼滴定液(0.05mol/L)相當于10.45mg的祕(Bi)，
[0040] (2)祕離子含量均勻度的計算求10袋膠體果膠祕藥物組合物祕離子含量的平均值 和標準差S，W及標示量與均值之差的絕對值AU= 1100-平均值I )，計算A+1.8S的數值。
[0041] 經過測定，所述膠體果膠祕藥物組合物中祕離子含量應為標示量的90-110%，含 量均勻度的范圍應為A+1.8S不大于5。
[0042] 另外，為保證本申請所述膠體果膠祕藥物組合物更易于成型，本申請所述膠體果 膠祕藥物組合物的減失重量也可為不得超過3.0% ;而經動物實驗表明，當所述膠體果膠祕 藥物組合物的祕離子含量均勻度A+1.8S為5左右時，無任何不良影響，因此，所述膠體果膠 祕藥物組合物的祕離子含量均勻度也可控制在A+1.8S不大于5.02。
[0043] 本申請的有益效果是：
[0044] 1、本申請通過控制膠體果膠祕藥物組合物的特性黏數，保證本申請膠體果膠祕制 劑的臨床療效，使本申請產品質量標準更加科學合理可控。
[004引2、經大量試驗研究表明，本申請膠體果膠祕藥物組合物特性黏數不低于1000時， 所述藥物的粘附性作用相對較強，對受損傷的胃腸粘膜保護作用和滅殺幽口桿菌的作用也 越強，有利于根除幽口螺旋桿菌、愈合胃腸潰瘍和消除炎癥，W及降低胃腸疾病治愈后的復 發率。
[0046] 3、對膠體果膠祕藥物組合物中的祕離子的含量均勻度進行測定，增加了提高膠體 果膠祕藥物組合安全性的指標，彌補了現有技術中只通過測定祕離子含量來判斷膠體果膠 祕W及藥物組合物的安全性而導致的可能因祕離子含量均勻性不達標所帶來的潛在副作 用。
[0047] 4、通過控制所述膠體果膠祕藥物組合物中特性黏數不低于1000,膠體果膠祕（W 祕計）的祕離子含量均勻度A+1.8S不大于5或不大于5.02，避免毒副反應的發生，實現對產 品的質量可控，進一步提高了膠體果膠祕藥物組合物的安全性，對提高該產品及制藥行業 的技術進步將會產生重大影響，將會在膠