維生素原的制作方法
【技術領域】
[0001] 本申請設及維生素 Kl和K2維生素原的新制劑。運些制劑可作為例如用于食品的營 養強化的營養食品或簡單地補品中的營養食品，或可用于治療受益于維生素 Kl和K2給藥的 已知的各種病癥的藥物。
【背景技術】
[0002] 維生素 K表示一組某些蛋白質的翻譯后修飾所需的、大部分血液凝固所需的親脂 性和疏水性維生素。化學上它們為2-甲基-1,4-糞釀衍生物。
[0003] 維生素 K不是單一化合物，而是一系列相關的同系物。維生素 Kl被稱為葉綠釀，具 有系統命名全-E-2-甲基-3-( 3，7，11，15-四甲基十六碳-2-締基)糞-1，4-二酬。
[0004] 維生素 K2為不同的基于糞釀結構的分子和不同長度的類異戊二締鏈的混合物。化 合物MK-7(即7異戊二締基團）被描述如下，但維生素的其它組分具有不同數量的類異戊二 締鏈。甲基糞釀具有由全-E聚異戊二締殘基組成的側鏈;通常它們被稱為MK-n，其中n說明 類異戊二締重復單元的數量。n的最小值為2。
[0006] 然而維生素 K2在各種發酵食品如奶酪中W低濃度自然地存在的并且可W很小程 度上由腸道中的細菌產生，其作為食品補充劑的使用對許多種群可能是有益的。維生素 K2 可W通過黃豆發酵來生產，但它仍然是令人感興趣的合成目標，因為由天然原料分離維生 素是復雜的并且維生素的濃度低。此外，合成允許制備特定的甲基糞釀，而不是分離不同的 甲基糞釀的混合物。
[0007] 不同的人已經合成形成維生素 K2的部分或其組分的甲基糞釀化合物。由Isler等 人報道的甲基糞釀的第一次合成化elv.化im Acta 1958,41,786-807)使用非立體定向的 方法。Tso和化en(J化em Res 1995,104-105)描述了維生素 K的一鍋合成，盡管他專注于形 成糞釀環，而不是該分子的側鏈。他的化學過程設及3-取代異苯并巧喃酬與乙締基諷反應 形成糞釀環結構。
[000引 Suhara等人(Bioorg Med Chem Lett 17 ,(2007) 1622-1625)描述了 甲基糞釀類似 物的各種合成，其中末端甲基基團被轉化為徑基、醒基或酸基基團。
[0009] 化ruta(J Org化em 1980,45,4097-4104)描述了通過使用S烷基締丙基錫燒化 學來使預先合成的側鏈與糞釀基團結合而合成一些維生素 K2類似物。
[0010] 本發明人W前曾設計出形成MK-7的合成策略和設及制造過程中關鍵中間體的合 成的其它甲基糞釀(W02010/035000)。該過程能夠形成大合成量的現有技術中W前沒能合 成的維生素 K2。
[0011] 然而本發明人已經意識到，維生素 Kl尤其維生素 K2對氧氣和光是不穩定的。含維 生素 Kl和K2的組分降解。例如，類異戊二締鏈中的雙鍵的外消旋化產生無活性維生素 K2類 似物，運些雙鍵顯然易被氧化。此外，在運些維生素中二酬本身容易被氧化。
[0012] 本發明的發明人還發現，當配制成常規的劑型如存在巧或儀的片劑時，維生素 Kl 和K2降解。而且，在該劑型的配制過程中，仍然還存在進一步降解的機會。當與片劑中的一 些賦形劑如巧或儀一起直接壓制時，我們觀察到在壓片后存在的MK-7的量嚴重減少，例如 MK-7減少了高達30%。由于MK-7是昂貴的，對制劑來說運是不可接受的損耗。在存在巧或儀 的情況下，MK-7降解好像被加速。由于巧和儀是有用的礦物質，理想的是一般能夠配制維生 素和M-7,特別是與巧和儀一起。
[0013] 本發明人已經認識到，有用的維生素 Kl和K2的維生素原可W由維生素 Kl和K2的單 取代或雙取代衍生物，例如單醋衍生物或雙醋衍生物來制備，其中糞釀環的酬功能性受到 保護。體內單取代或雙取代維生素 Kl或K2的類似物能夠經過水解和氧化W釋放甲基糞釀型 等效結構。此外，在溶液中和當暴露于光中時，單取代或雙取代化合物比維生素本身更加穩 定，因此具有更長的保存期限。
[0014] 本發明人還發現，運些維生素 Kl和K2維生素原可W與一定量的巧鹽和其他金屬鹽 結合且不存在加工過程中與例如MK-7相關的降解問題。此外，由于配制過程例如直接壓片 中活性劑的損失低得多，維生素原還更容易配制。
[0015] 因此，本發明的維生素原能夠與巧和其它金屬鹽一起配制并具有比維生素 Kl或K2 與巧的組合所觀察到的少得多的降解。在加工和壓片（如直接壓縮)過程中，維生素原不像 維生素 Kl或K2-樣迅速降解，并且維生素原對光和空氣是更穩定的，意味著它可W在其中 光和空氣暴露是常見的應用中使用，并具有更好的膽存穩定性，如在含有礦物質的飲料W 及在片劑中。
【發明內容】
[0016] 因此，從一個方面來看，本發明提供了一種組合物，如單位劑型，包含：
[0017](A)0.0001至1 Owt%的式（I)或（I'）的化合物，或其鹽或其溶劑化物：
[0019] 其中各R獨立地為氨、-p(Rl)y基團其中y為2或3、-S02R4、-COOH、-CO(C出）pAr、-COOCi-6 烷基、-CON ( r2 ) 2、COAr、-COCi-6 烷基基團、-CO (C此)pC00R3、CO (C此)pCON ( r2 ) 2 或-CO (CHR6)pN(R5)2,其中至少一個R基團不為氨；
[0020] 各Ri獨立地為0H、面素、Ci-6-烷基、氧苯基（OPh)、氧芐基(Obenzy 1)、OCi-6-烷基或 氧基，從而使得P原子的化合價為3或5;
[0021 ]各R2基團獨立地為氨或Ci-6-烷基；
[002引護為H、Ci-6-烷基、Ar或（C出）pAr; 巧02引 r4為OH、。-6-烷基、陸、肌或甲苯基；
[0024]各R5為H、如Boc的氨基保護基團或C1 -6烷基；
[002引各R6為H或C1-6烷基；
[0026] 任何Ci-6-烷基基團任選地被選自-0R2、N(R2)2或COOR2的一個或多個基團取代；
[0027] 各Ar為任選取代的苯基基團或糞基基團，所述取代基為C1-6烷基、Olal出、CHal抽、 邸日13、（其中化1是面化物）、OH、OCi-6-烷基、COOR6;
[0028] 各P 為 1 至4;
[0029] 9為2;^及
[0030] n為2至8,如3至8;和
[0031 ] (8)10巧1%^上，例如20巧1%^上的至少一種^、化、1旨、1(、化、￥、化、111^6、(：〇、化、 Qi、Zn、Mo 或 Se 鹽；
[0032] 可選擇地來看，本發明提供了包含如下的單位劑型：
[0033] (A)IO至500微克的W上所定義的式(I)或（T)的化合物;和
[0034] (8)10"1%^上，例如20"1%^上的至少一種^、化、1旨、1(、化、￥、化、111^6、(：〇、化、 Qi、Zn、Mo 或 Se 鹽。
[0035] 從另一個方面來看，本發明提供了一種W上所定義的特別是用于口服給藥的營養 或藥物組合物。
[0036] 從另一個方面來看，本發明提供一種W上所定義的組合物，所述組合物用于醫藥。
[0037] 從另一方面來看，本發明提供了一種W上所定義的組合物，所述組合物用于治療 與維生素 Kl或K2相關的病癥，例如用于治療治療骨質疏松癥；W及用于治療如動脈硬化的 屯、血管系統的病癥或者促血液凝固的病癥。
[0038] 從另一方面來看，本發明提供了一種治療與維生素 Kl或K2相關的病癥的方法，包 含將有效量的W上所定義的式(I)或（T)的組合物給藥至需要其的患者。
[0039] 從另一方面來看，本發明提供了一種用于形成片劑單位劑型的方法，包含將(A)和 (B)混合形成混合物；
[0040] (A) 10至500微克的W上所定義的式(I)或（I'）的化合物;和
[0041 ] (B)lOwt% W上，如20wt% W上的至少一種Li、Na、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、W、 Qi、Zn、Mo 或 Se 鹽；
[0042] W及直接壓制該混合物形成片劑。
[0043] 從另一方面來看，本發明提供了一種用W上所定義的式（I)或（T)的化合物強化 并且用至少一種^、船、]\%、1(、化、￥、化、]\111少6、(：〇、化、〇1、211、]\1〇或56鹽強化的食品或飲料。
[0044] 可選擇地來看，本發明提供了一種用于強化食品或飲料的方法，包含向所述食品 或飲料中加入W上所定義的式(I)或（T)的化合物；W及
[0045] 至少一種 ^、船、]\%、1(、化、￥、化、]\111^6、(：〇、化、〇1、211、]\1〇或56鹽。
【具體實施方式】
[0046] 本發明設及維生素 Kl或K2的維生素原。維生素 Kl的類似物為如下結構：
[0048] 其中R為如W上所定義。
[0049] 在該化合物是維生素 K2類似物的范圍內，本發明的化合物優選地為MK-6、 MK-7或MK-8的類似物，即n為4至6dMK-9也是一種選擇，因此n = 7。最優選地，它 們是MK-7的類似物，n為5。因此，如果糞釀環的2位上的長鏈類異戊二締是
是優選 的。
[0050] 本發明的所有化合物可W是式（I)或（T)的單取代或雙取代類似物。因此，兩個R 基團不能為氨。在本發明的化合物為單取代的情況下，該取代基可存在于糞釀環上的任一 酬位置(1或4位，其中1位鄰近類異戊二締鏈，4-位鄰近甲基基團）。然而，如果本發明的化合 物為雙取代的是優選的。在本發明的一個實施方式中，兩個R基團均為乙酸鹽(從而在1和4 位形成-0C0CH3)。然而，對于兩個R基團均不是乙酸鹽，也在本發明的范圍內。
[0051] 式(I)或（T)的化合物中采用的取代基團R為相同的或不同在本發明的范圍內，然 而如果運些是相同是優選的。雙取代化合物通常更穩定。
[0052] 因此，本發明還提供了一種組合物，其包括上述式（I)或（T)的單取代化合物（即 一個R基團為H)和MK-n化合物，理想的組合物（如營養食品或藥物組合物)包括對應于所述 式（I)或（T)的單取代化合物的所述MK-n化合物。特別地，組合物可包括MK-7和式（I)或 (T)的單取代化合物，其中n為5。
[0053] 在本發明的化合物的一個實施方式中，至少一個R為含憐-P(Ri)Y基團，即，從而使 得氧原子結合到憐原子上。憐原子可W處于其3價態或5價態，優選5價態。其中P為5價，y是 3，1個Ri基團代表氧基，從而形成P = O基團。因此，優選的P基團為P(O) (R7)2,其中各R7為 Ci-6-烷基、面素、OH或OCi-6烷基。理想情況下，此基團為PO(OH)2。在另一個實施方式中，它可 W 為 P(=〇)〇Cl-6 烷基)2,例如 P=0(0Et2)。
[0054] 當P原子處于3價態，y為2并且Ri不應為氧基。Ri優選為0H，Ci-6-烷基或OCi-6烷基。特 別優選的是，3價基團為-P (OCi-6-烷基)2或P (OH) 2。
[0055] 在另一可選擇優選的實施方式中，本發明的化合物為單醋或二醋。優選的醋基團 為甲基醋，乙基醋或苯基醋。醋和含憐-P(Ri)Y基團的組合是進一步優選的選擇。
[0056] 進一步的選擇為其中R為-C0(C出)pAr，如芐基的化合物。
[0057] 進一步優選的選擇是使用單碳酸醋或二碳酸醋或氨基甲酸醋，即其中R基團為-COOH或-COOCi-6烷基或其中R基為CON(r2)2。
[0058] 進一步優選的實施方式為使用硫酸鹽或其衍生物，即其中R為S〇2R4dR4優選為OH或 代表甲基或甲苯基（由此形成甲橫酸鹽和甲苯橫酸鹽）。
[0059] 在本發明的任何實施方式中，基團R2優選為氨。因此任何氨基基團優選為N出。
[0060] 我們還發現，使用式-C0(C皿6)pN(R5)2的R基團為優選的。R6優選為H或C1-6烷基如 C1-4烷基基團。至少一個R5優選為H，其他R5優選為如BOC(叔下氧幾基)的保護基團。下標P優 選為1或2。因此，優選的基團為-C0(C皿 6)i/2NH(R5)，其中R5為如BOC的氨基保護基團，護為H 或Cl-6烷基。
[0061] 使用-C0(C此)pCOOR3是進一步優選的選擇，特別是其中R3為H。在該實施方式中下 標P可優選為1-3。
[0062] AH尤選地為化或4-CF廠陸-。
[0063] 當本發明的化合物包含烷基鏈，例如作為醋的一部分或作為氨基基團的一部分， 該烷基鏈可W含有選自-0R2、N(R 2)2或COOR2的取代基。因此，該取代基為分子提供極性并有 助于其在體內溶解。如果存在的話，優選運樣的一種基團應存在。優選地，該基團應該為OH。 優選地不存在運樣的取代基。
[0064] 如果本發明的化合物為式(I)是優選的。
[0065] 然而，在進一步優選的實施方式中，本發明的化合物在OR位置包含至少一個醋 0C0-。優選的化合物為式(Ia)或（Ib)的化合物，或其鹽或其溶劑化物
[0067] 其中各R獨立地為氨、-P(Ri)Y基團其中y為2或3、C0Ar、-C0(C此)pAr、-C0Ci-6烷基基 團、-CO (C出)pCOOH或CO (CHR6) p